基于全癌标志物检测评价细胞治疗产品

制备质量安全及临床应用效果标准的起草说明

食药监管科学的初衷

2024年8月，中国食品药品企业质量安全促进会干细胞与再生医学专业委员会正式成立。专业委员会联合高校及科研院所聚焦干细胞生产制备环节的质量安全问题。近半年来，基于应用全癌标志物TAGMe?DNA甲基化检测，评价细胞质量安全控制的标准研究；通过科学规范、可操作性强的TAGMe?DNA甲基化检测标准质控监测评价体系，确保细胞产品的安全性和有效性。同时也探讨全癌标志物TAGMe?DNA甲基化检测技术在食品、药品、化妆品及植入性医疗器械致瘤性安全评价等领域的创新应用，多家科研院所和细胞生产企业参与标准制定工作，取得了非常满意的预期成果。

细胞技术是健康中国战略的重大驱动力；细胞质量安全是细胞技术研发应用的生命线；普惠人民大众是细胞技术研发应用的最终目的。中国食品药品企业质量安全促进会干细胞与再生医学专业委员会，旨在凝聚各方共识，共同促进我国细胞科学与大健康产业发展。带领和指导细胞科研及生产机构积极探索加快细胞科学新理论、新方法的应用，尤其在细胞本身的质量监控、长期致瘤性风险评估、临床受试者选择及临床应用有效性评估方面，抢占干细胞与再生医学新高地，不断满足人民群众多层次、多样化的健康需求，不断增进人民健康福祉。

细胞与基因治疗行业的需求

人源细胞治疗产品是医药发展史上最为复杂、亦是既有医药产品无法比拟的医药产品，其具有多样性、异质性、复杂性、变异性的特征，无论对研发与监管均构成了巨大挑战。因此，细胞治疗产品质量控制及安全问题就成为各种挑战中最核心、最本质的内容。

1.人源细胞治疗产品及其长期安全性风险

人源细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、体外操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发、生产制备和注册申报的人体来源的活细胞产品。包括起源于人的干细胞、免疫细胞及基因修饰细胞等。长时间的体外培养条件下可能会引导细胞恶性转化（包括但不限于成瘤性、促/致瘤性等），生产制备的细胞产品中的细胞有发生细胞恶性转化的可能性，且目前现有的检测方法难以及时排除和验证。

人源细胞治疗产品成瘤性/致瘤性风险已经成为质量安全的重大隐患。干细胞产品相关的风险因素比如：

=1\*GB3①干细胞复杂的制备工艺、长时间的细胞传代和离体操作；

=2\*GB3②干细胞产品中可能残留未分化细胞、非预期分化细胞、恶性转化细胞、基因突变；

=3\*GB3③细胞培养过程中的遗传和表观遗传变异/不稳定性；

=4\*GB3④基因修饰可能引入的高风险基因元件以及基因/病毒载体插入所导致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。

为了控制上述风险，应进行评估和控制干细胞产品的成瘤性/致瘤性。ESCs/iPSCs衍生细胞治疗产品也可能因少量残留的多能干细胞以及持续增殖的分化子代细胞，导致出现畸胎瘤、其他错误模式肿瘤或癌前病变等风险。

2.当前，人源细胞治疗产品的一般质量控制检测策略

人源细胞治疗产品的质量控制策略，是基于cGMP等原则的质量保障体系和质量评价体系构成，包括物料质量控制、生产工艺过程控制、中间样品质量检验、终产品放行检验以及留样检验等。如干细胞质量评价体系包括基本生物学属性、微生物学安全性、生物学安全性、及生物学有效性等质量属性，其中，基本生物学属性包括细胞鉴别、活性及纯度；微生物学安全性指与各类微生物（如细菌、真菌、病毒）及其代谢产物（如内毒素）污染相关的安全性；生物安全性包括异常免疫反应、成瘤性和/或促瘤性、异常分化及异位迁移等；生物学有效性包括分化潜能、免疫调控及组织再生功能。

2024年4月，FDA向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞肿瘤风险的黑框警告，并强调治疗病人需进行终生随访。可见，人源细胞治疗产品成瘤性/致瘤性风险评估及生产质控，已经成为制约细胞产业高质量发展的难点、痛点与瓶颈因素。

当前，我国细胞治疗产品质量评价标准化体系和监管体系还不健全，尤其是缺乏连续性、统一性的安全和有效的品质评价指标；细胞治疗产品的质量标准化评价及检测是制约细胞治疗技术和产业健康稳定与可持续发展的瓶颈。因此，建立针对不同的细胞治疗产品、针对细胞生产及使用全生命周期的质量质控与成/致瘤性风险评价，同时具有连续性、一致性、针对性检测评价的金标准十分必要。

三、全癌标志物TAGMe?的技术突破与成熟

1.“一对多”的检测逻辑

与传统的泛癌标志物（需多个标志物组合检测不同癌症）不同，TAGMe?基于DNA甲基化的共性特征，通过单一标志物即可覆盖多种癌症的检测，实现“一对多”的筛查模式。例如，其在25+种肿瘤类型和13种样本类型（如血液、尿液、宫颈刮片等）的临床验证中，组织样本符合率达90%。

技术基础：