家族性高胆固醇血症（FH）遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷*第30页，共43页，星期日，2025年，2月5日1、胆固醇调节正常人——LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：1）HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓2）胆固醇酯化和储存增加3）LDL受体合成减少,对外源胆固醇摄取减少*第31页，共43页，星期日，2025年，2月5日关于先天性代谢病*第1页，共43页，星期日，2025年，2月5日本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症*第2页，共43页，星期日，2025年，2月5日1908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出*第3页，共43页，星期日，2025年，2月5日尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）*第4页，共43页，星期日，2025年，2月5日临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。*第5页，共43页，星期日，2025年，2月5日推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出*第6页，共43页，星期日，2025年，2月5日实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出*第7页，共43页，星期日，2025年，2月5日证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏?假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸*第8页，共43页，星期日，2025年，2月5日尿黑酸症遗传学分析