第30页，共55页，星期日，2025年，2月5日三、受体图象合理设计先导化合物第31页，共55页，星期日，2025年，2月5日第32页，共55页，星期日，2025年，2月5日第三节现有药物总结性研究中发现新药结构改造——新先导结构1．改进药效减少副作用第33页，共55页，星期日，2025年，2月5日苄苯哌嗪第34页，共55页，星期日，2025年，2月5日2．药物毒副作用改进与先导结构开发磺胺-----降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）灭吐灵（D2-i）灭吐灵-甲氧普胺，D2受提拮抗剂， （先导化合物）第35页，共55页，星期日，2025年，2月5日第36页，共55页，星期日，2025年，2月5日恩坦西隆第37页，共55页，星期日，2025年，2月5日格雷西隆第38页，共55页，星期日，2025年，2月5日3．活性代谢物及新药设计第39页，共55页，星期日，2025年，2月5日关于先导化合物的发掘第1页，共55页，星期日，2025年，2月5日先导化合物的定义:具有某一方面的生物活性与药效的某类化合物,药效几何关系已经确定,经过结构优化可生成一系列药物的最简单化的代表性结构被称之为先导化合物.第2页，共55页，星期日，2025年，2月5日原型化合物先导化合物（1）先导化合物（2）先导化合物（n)先导化合物展开先导化合物展开优化优化优化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）临床药物临床实验第3页，共55页，星期日，2025年，2月5日先导化合物的发掘途径:1.随机筛选或意外发现2.定向发掘与合理设计（1）构效类同合成法（2）天然活性物质模拟（3）根据受体病理设计第4页，共55页，星期日，2025年，2月5日第一节先导化合物的发现一、广泛筛选四环素是放线菌产生的一类口服抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很多细菌感染的首选药。目前临床有10种。1．天然四环素类抗生素第5页，共55页，星期日，2025年，2月5日2.人工合成磺胺第6页，共55页，星期日，2025年，2月5日主动寻找药物的过程第7页，共55页，星期日，2025年，2月5日现代筛选技术及应用(类别)1.定向筛选(心血管抗、肿瘤药物等)2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）3.比较筛选(metoo,难以产生创新药)4.随机筛选（药理活性的广泛筛选，几率低）5.计算机筛选（依据数据库筛选）6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）第8页，共55页，星期日，2025年，2月5日现代筛选技术及应用(方法)1.计算机虚拟筛选2.高通量筛选筛选仍是寻找开发新药的主要成功有效途径第9页，共55页，星期日，2025年，2月5日二、意外发现①第10页，共55页，星期日，2025年，2月5日②第11页，共55页，星期日，2025年，2月5日③Viagra(西地那非）第12页，共55页，星期日，2025年，2月5日第二节定向发掘与合理设计一、动物、植物和微生物中天然活性成分的提取分离1．动物体内天然活性成分第13页，共55页，星期日，2025年，2月5日第14页，共55页，星期日，2025年，2月5日第15页，共55页，星期日，2025年，2月5日2。植物体内天然活性成分第16页，共55页，星期日，2025年，2月5日第17页，共55页，星期日，2025年，2月5日第18页，共55页，星期日，2025年，2月5日第19页，共55页，星期日，2025年，2月5日3．微生物体内天然活性成分第20页，共55页，星期日，2025年，2月5日第21页，共55页，星期日，2025年，2月5日近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供了条件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤芹菜素-降压素对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结构就能开发先导化合物。第22页，共55页，星期日，2025年，2月5日问题第23页，共55页，星期日，2025年，2月5日二、从生命基