胆汁酸代谢与原发性肝癌的发生发展2025
原发性肝癌(简称肝癌)是常见恶性肿瘤及主要肿瘤致死病因之一，主要病理学类型包括肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)、HCC-ICC混合型肝癌，其中HCC占75%～85%[1-2]。目前，我国肝癌发病率和病死率较高，早期诊断与筛查对提升患者生存率至关重要[3-4]。近年来多项研究表明，胆汁酸在肝癌演进中发挥关键作用，有望成为肝癌早期诊断的新型标志物和干预的靶点[5-7]。本文将对肝癌发生发展进程中胆汁酸代谢的异常变化，及其影响肝癌发生的相关机制进行综述，并探讨胆汁酸在肝癌诊断及干预策略中的潜在应用，以期为肝癌早期防治提供新的思路与见解。
一、肝癌发生发展中胆汁酸代谢异常表现
1.胆汁酸组分及水平变化：研究结果表明，HCC和ICC患者肿瘤组织内总胆汁酸水平显著高于非癌肝组织(慢性肝炎或肝癌远端肝组织),牛磺鹅去氧胆酸(taurochenodeoxycholicacid,TCDCA)、牛磺胆酸 (taurocholicacid,TCA)和甘氨鹅去氧胆酸(glycochenodeoxycholicacid,GCDCA)等胆汁酸水平均显著升高[5,8],同时在缺乏天冬氨酸转氨酶的肝癌小鼠中另外观察到石胆酸(lithocholicacid,LCA)的肝内累积[5]。体内外实验表明，TCDCA等结合型胆汁酸及LCA等初级胆汁酸可分别通过抑制T细胞活性与功能而阻碍抗肿瘤免疫反应，与肝癌发生发展密切相关[5]。此外，在链脲佐菌素联合高脂饮食诱导的实验性肝癌模
型中[9],小鼠肝内TCA、TCDCA、甘氨胆酸(glycocholate,GCA)及牛磺石胆酸(taurolithocholate,TLCA)水平与健康对照组相比均显著升高。以上胆汁酸不仅被报道是诱发肝脏脂质积累和持续炎症的关键代谢物[10],且TCDCA经体外干预试验证明能够进一步降低肝细胞抑癌基因表达[9],从而促进肝癌发生。
肝组织胆汁酸变化可直观反映肝癌发生发展中的胆汁酸代谢特征，而血浆作为肝脏代谢产物循环载体，临床获取相对便捷，其胆汁酸变化对肝癌早期鉴别、病情进展判断具有重要意义。肝癌患者和健康人血浆中的胆汁酸存在明显差异，肝癌患者血浆中的结合型GCA、GCDCA、TCA和TCDCA等水平有所升高；未结合型胆汁酸如LCA、去氧胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholicacid,CDCA)的水平则降低[11]。此外，肝癌患者诊断前血浆次级胆汁酸与初级胆汁酸的比值，如脱氧胆酸(deoxycholicacid,DCA)/胆酸、LCA/CDCA、熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)/CDCA显著降低[7,12]。这些变化表明，肝癌发生过程中胆汁酸肝内合成与结合受到干扰，导致血浆中不同类型胆汁酸组分水平失衡。而与肝硬化患者相比，肝癌患者血浆中GCA、甘氨脱氧胆酸 (glycodeoxycholicacid,GDCA)、TCA和TCDCA等水平下调[13-14]。其中GCA水平与肝癌患者的肝功能指标呈现显著正相关性，能在一定程度上反映肝功能的状态，有助于病情动态监测[15]。
胆汁酸的代谢踪迹不止于肝组织和血浆，粪便和尿液作为胆汁酸最终排泄
的介质，其胆汁酸水平变化同样反映肝癌发生发展期间胆汁酸代谢稳态的失衡。在药物性肝损伤诱发HCC的过程中，粪便中的总胆汁酸及初级胆汁酸、CDCA水平与健康对照组相比，呈现先降低后升高的趋势。而在HCC阶段，粪便中LCA、DCA、牛磺脱氧胆酸(taurodeoxycholicacid,TDCA)、TLCA、GCA、TCA、TCDCA等胆汁酸水平均显著升高[16]。ICC患者血浆与粪便中的甘氨熊去氧胆酸(glycoursodeoxycholicacid,GUDCA)、牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid,TUDCA)的比值明显升高，进一步分析发现TUDCA血浆-粪便比值与ICC预后相关[17]。此外，HC