代谢相关脂肪性肝病致认知功能受损的研究进展2025
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),以前称为“非酒精性脂肪性肝病”,根据新的共识，MAFLD的诊断标准是基于肝脏脂肪变性同时满足以下3项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍[1]。它的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化，最终可能导致肝细胞癌。认知功能受损是指感觉、学习记忆、言语和注意力等方面的一个或多个功能出现障碍，是神经系统疾病的常见症状，任何引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知功能受损[2]。随着时间的推移和疾病程度的不断加重，从轻度认知功能障碍逐步进展为痴呆症。近年来，MAFLD已成为与认知功能受损发生、发展相关的重要疾病之一 [3]。有临床数据显示，部分MAFLD患者表现出轻度认知功能受损，对日常生活产生负面影响。MAFLD作为认知功能受损的可控危险因素，早期、积极的干预有助于减缓认知功能损伤的进程。因此，本文对MAFLD影响认知功能受损的研究及治疗进展作一综述。
1MAFLD存在肝脏胰岛素抵抗诱发认知功能受损
肝脏胰岛素抵抗是MAFLD的标志性特征[4]。已有研究表明，外周循环中的胰岛素可以通过血脑屏障进入中枢神经系统[5]。肝脏胰岛素抵抗使人出现高血糖和高胰岛素水平的状态。高血糖可以通过各种机制对大脑功能产生负面影响，如葡萄糖神经毒性、血管损伤和糖基化终末产物的积累。慢性高胰岛素血症可以下调胰岛素受体并减少输送到大脑的胰岛素
量，导致阿尔茨海默病(AD)患者的大脑胰岛素浓度降低。大脑中胰岛素浓度的降低使脑内葡萄糖水平升高，诱导甲基乙二醛对脑内皮细胞紧密连接蛋白的破坏，导致血脑屏障功能受损，进而大量有毒代谢产物进入大脑，加重AD患者的脑损伤[6]。此外，肝脏脂肪变性会影响肝脏中的脂质分解和产生有毒鞘脂——神经酰胺。神经酰胺是肝脏胰岛素抵抗和肝细胞炎性反应的介质，能够穿过血脑屏障而影响大脑[7]。低密度脂蛋白受体相关蛋白1在肝细胞中大量表达，通过内吞作用促进循环系统中β-淀粉样蛋白(Aβ)的清除。研究表明，肝脏胰岛素抵抗导致肝脏低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达减少，阻碍了循环中Aβ的清除，进而影响大脑中Aβ水平，加重认知功能受损[8]。
2MAFLD导致神经炎症诱发认知功能受损
MAFLD的特点是机体长期处于低度炎性反应状态。随着肝内脂肪的积聚，MAFLD患者受损的肝细胞分泌过多的促炎细胞因子，促炎细胞因子增加了血脑屏障的通透性，通过体液或神经信号转导向中枢神经系统释放促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子a、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等，激活小胶质细胞，诱发招募的免疫细胞和常驻免疫细胞之间的相互作用，导致慢性神经炎性反应和促进Aβ的形成[9]。Kim等[10]使用AD小鼠模型评估了MAFLD对AD发病机制的可能影响，发现在高脂饮食诱导的MAFLD发展过程中，肿瘤坏死因子a、白细胞介素-6在脑内的表达明显升高，淋巴细胞浸润、神经胶质细胞激活以及部分神经元丢失，Aβ斑块形成增多。这表明MAFLD导致的神经炎性反应会诱发并加重认知
功能受损。
3MAFLD通过肠-肝-脑轴诱发认知功能受损
研究表明，MAFLD患者存在肠-肝-脑轴相互作用[11]。MAFLD患者表现出肠道微生物群变化，拟杆菌门和变形杆菌门增加，厚壁菌门减少。肠道微生物群可以产生各种代谢物，包括神经递质、二级胆汁酸和支链氨基酸，与宿主相互作用后导致细胞因子、趋化因子和神经递质等释放。这些物质可以通过全身循环和淋巴管传播，或通过促进肠神经系统发育，将肠道中5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸等化学信号转化为神经冲动与大脑“对
话”并影响认知功能。另外有研究发现，肥胖患者肠道中产生内毒素的细菌菌株的丰度增加，并伴有中枢神经系统功能障碍和神经炎性反应[12]。
服用益生菌能改善胰岛素抵抗以及降低总胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶和炎性介质的水平，同时增加胰高血糖素样肽-1的水平，增加肠道屏障的完整性，从而维持内环境稳态并改善认知[13]。抑制肠道交感神经-内分泌轴可以促进胰高血糖素样肽-1的释放，有助于葡萄糖在大脑中的利用，改善认知功能[14]。最新的基础研究表明，肠道微生物群及其代谢物在宿主的表观遗传学水平上影响中枢神经系统疾病，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的调节[15]。Higarza等[16]报道在NASH
大鼠前额叶皮层中发现了微胶质细胞激活以及额叶皮层的脂质过氧化增加，阿克曼菌可以减少微胶质炎，改善NASH相