白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”，是我国最常见的恶性肿瘤之一。该病居年轻人所患恶性疾病中的首位。与正常的造血细胞相比，白血病细胞表现出截然相反的生物学特性。正常造血细胞在细胞因子的作用下不断分化成熟，而白血病细胞则表现为分化过程受阻，进而无限制地增殖，这提示细胞内信号通路的异常在白血病形成中起着重要的作用。第30页，共48页，星期日，2025年，2月5日在白血病细胞中普遍存在着JAK-STAT信号通路的持续激活，因此，STAT蛋白也就成为重点检测的指标之一。STAT分子的过量表达往往出现在很多恶性增殖性疾病中，而造血系统的肿瘤（包括白血病和淋巴瘤）中STAT家族被活化的种类最多，例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中最常见的持续激活的信号蛋白。第31页，共48页，星期日，2025年，2月5日我们已经在人体白血病细胞中发现了很多JAK基因的点突变，其中的一些点突变造成激酶JAK持续激活STAT蛋白。最典型的例子就是JAK2V617F突变（蛋白JAK2第617位的缬氨酸突变成苯丙氨酸）造成JAK-STAT信号通路的异常激活。第32页，共48页，星期日，2025年，2月5日第33页，共48页，星期日，2025年，2月5日p53信号通路p53基因受多种信号因子的调控。例如：当细胞中的DNA损伤或细胞增殖异常时，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复第34页，共48页，星期日，2025年，2月5日**关于信号通路与肿瘤发生第1页，共48页，星期日，2025年，2月5日肿瘤的发生第2页，共48页，星期日，2025年，2月5日肿瘤的分类第3页，共48页，星期日，2025年，2月5日1976年，J.M.Bishop和H.E.Varmus发现宿主细胞基因组内含有与鸟类Rous肉瘤病毒高度同源的src基因，并首次提出细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc），从而分享了1989年的诺贝尔生理医学奖。HaroldE.VarmusJMichaelBishop第4页，共48页，星期日，2025年，2月5日历史信号通路（signalpathway）的提出最早可以追溯到1972年，不过那时被称为信号转换（signaltransmission）。1980年，M.Rodbell在一篇综述中提到信号转导（signaltransduction），此后这个概念就被广泛使用了。第5页，共48页，星期日，2025年，2月5日细胞信号转导的基本过程信号分子接收器信号转导分子靶细胞效应慢反应激活转录因子调控靶基因表达快反应调节效应蛋白的活性（代谢酶、离子通道等）第6页，共48页，星期日，2025年，2月5日信号分子(ligand)化学信号：激素、神经递质和神经肽、 局部体液因子、细胞的代谢物、 外源性的药物或毒物物理信号：光、电、机械刺激、 细胞之间和细胞与细胞外基质间的直接接触气体信号：NO、CO脂溶性:类固醇激素，甲状腺激素水溶性：生长因子等肽类激素第7页，共48页，星期日，2025年，2月5日接收器(receiver)受体(receptor)细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应能接受信号的其它成分 第8页，共48页，星期日，2025年，2月5日本世纪初“受体”概念----1955年正式确立1951年发现NGF1960年发现EGF1986年诺贝尔生理与医学奖1957年第二信使cAMP发现并提出1971年诺贝尔生理与医学奖1957年蛋白磷酸化的发现及分离1992年诺贝尔生理与医学奖20世纪70年代G蛋白发现和克隆1994年诺贝尔生理与医学奖20世纪90年代细胞信号转导的网络研究初见雏形并日趋完善NO—伟哥1997年美国信息研究所“热点科学研究”论文统计： 科研项目排行第一 第9页，共48页，星期日，2025年，2月5日(一)受体膜受体(membranereceptor) 存在于细胞膜上能与胞外信息分子结合，并将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的分子核受体(nuclearreceptor) 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应第10页，共48页，星期日，2025年