摘要
摘要
手性存在于世界的方方面面，手性醇是许多重要药物分子的关键合成砌块。手
性拆分、CBS硼氢化反应、酶催化等方法可获得单一手性的醇类化合物，但这些
方法往往效率低、催化剂负载高、反应条件苛刻。过渡金属催化的酮不对称氢化反
应具有高效、高立体选择性、高原子经济性、绿色环保等优势，是制备这类手性化
合物最为高效和便捷的方法之一。目前还有一些挑战性底物的氢化难以实现。另外，
一些反应所需要的高催化剂负载，将非常不利于大规模工业化应用。金属催化剂的
核心在于手性配体，发展新型高效的手性配体是解决现有问题的利器。
本论文以铱催化的酮不对称氢化反应作为研究对象，通过对实验条件的筛选，
高效且高立体选择性地构建了手性二醇、手性内酯、手性芳基醇等手性化合物。通
过对配体的结构进行了改造，设计合成了系列以氧杂螺环为骨架的手性膦配体，实
现环状二芳基醇的对映选择性构建。具体内容如下：
以1,4-丁二酮作为底物，应用金属铱催化剂，在S/C=1000的条件下，甲基
叔丁基醚作为溶剂，辅以10mol%的氢氧化钾，实现了20例1,4-丁二醇的手性合
成，产物收率高达99%，dr值高达100:1，ee值高达99%以上，模型底物的转化数
高达40000。随后用这一方法实现了手性1,2-乙二醇和1,5-戊二醇的构建。实验的
过程中捕获到手性单醇中间体，帮助提出分步氢化的反应机理。
手性内酯广泛存在于天然产物及药物分子中，其高效合成方法的发展具有重
要的应用价值。以酮酯作为底物，应用金属铱催化剂，在S/C=200下，四氢呋喃
或二氯甲烷作为溶剂，辅以氢氧化钾或甲醇钾，先氢化后串联内酯化，实现了苯基
内酯、γ-内酯、联苯七元环内酯共计24个手性内酯的构建，产率最高可达99%，
ee值高达99%，与之前的方法相比具有室温反应、催化负载低至0.5mol%、底物
范围广等优势。该方法不仅将铱催化的氢化体系应用于的苯基内酯和γ-内酯的手
性合成，更是实现了具有轴手性的联芳基内酯的构建。
邻位无取代的二芳基酮不对称氢化仍难以实现，瞄准环状二芳基酮，在尝试了
诸多铱金属的络合物后，仍不能以高对映选择性得到相应的手性醇。经过对手性氧
杂螺环为骨架的配体不断设计、合成、优化，最终发现氮上连有苯并喹啉的O-
SpiroPABQ是该反应的优势配体，令模型产物具有96%的ee值，所拓展的手性醇
的ee值几乎都在90%以上，最高可达99%。发现该手性螺环配体的铱络合物是一
种新型的膦-氮-氮-碳（PNNC）络合模式。所构建的Ir/O-SpiroPABQ催化体系高效
且高对映选择性地实现了环状二芳基醇的手性合成，为最新一代抗流感药物巴洛
沙韦的关键中间体的合成提供了一种有效的方法。
-I-
哈尔滨工业大学博士学位论文
目前高昂的成本制约着金属催化剂在工业中广泛应用，除了应用廉价金属、缩
短配体合成的步骤、提高合成效率等方法外，降低催化剂负载也将大大有利于提升
金属络合物的应用空间。应用铱金属与手性氧杂螺环三齿配体O-SpiroPAP的络合
物作为催化剂，以低催化剂负载实现了药物克唑替尼、劳拉替尼以及哌仑他韦醇类
中间体的手性合成，反应的转化数均在5000以上，ee值高达99%，dr值大于20:1。
为这些药物中间体的工业化合成提供了一种高效的新方法。
关键词：不对称氢化；铱催化；手性膦配体；手性醇；药物合成
-II-
摘要
Abstract
Chiralityexistsinallaspectsoftheworld.Chiralalcoholsbeingakeysynthetic
buildingblockformanyimportantdrugmolecules.Theyareobtainedbychiralresolution,