PI3K/Akt信号通路在原发免疫性血小板减少症中的研究进展

[摘要]原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一种病因尚不明确的自身免疫性疾病，以孤立性血小板减少及不同程度的出血为主要临床特征。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）信号通路在多种细胞功能的调控中发挥关键作用，涉及基因表达、蛋白质合成、细胞生长、细胞增殖等多个生物学过程。研究表明PI3K/Akt信号通路级联反应的失衡与人类多种自身免疫性疾病有关，但目前其在ITP中的具体作用机制尚不明确。本文拟探讨PI3K/Akt信号通路在ITP作用机制中的研究进展。

[关键词]原发免疫性血小板减少症；PI3K/Akt信号通路；作用机制；治疗

原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一种自身免疫性疾病，血小板过度破坏、生成不足导致外周血血小板减少，进而引起ITP[1]。ITP患者的临床表现差异较大，大多数患者表现为皮肤黏膜出血，严重时可发生颅内出血，危及患者的生命安全[2]。作为临床常见出血性疾病，ITP多发生于儿童、育龄期妇女和中老年人群。ITP在成人中的发病率为（2～10）/100000[3]；其在儿童中的发病率为（1.6～5.3）/100000[4]。成人ITP患者病程慢性化较普遍，病程超过1年的比例可达80%[5]；20%～25%的患儿最终进展为慢性ITP[6]。反复的血小板减少所带来的出血风险常给患者日常生活造成严重影响[7]。研究表明磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）广泛存在于细胞中，参与疾病发生并对机体多种生物学功能进行调控[8]。PI3K/Akt信号通路在多种免疫性疾病中发挥关键作用，其在不同细胞类型中的激活或抑制作用可影响疾病的发生及进程[9]。本文拟就PI3K/Akt信号通路在ITP中的研究进展予以综述。

1PI3K/Akt信号通路

1.1PI3K

PI3K根据结构和底物特异性分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。目前，绝大多数研究将关注点聚焦于可被细胞表面受体直接激活的Ⅰ型，其又可分为ⅠA与ⅠB亚型[10]。PI3K位于细胞质中，是一种同时具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和磷脂激酶双重活性的磷脂酰肌醇激酶[11]。PI3K可被Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）、细胞因子、趋化因子及生长因子等激活，继而催化二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol4，5-bisphosphate，PIP2）底物磷酸化生成三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol3，4，5-triphosphate，PIP3），PIP3通过与下游含普列克底物蛋白同源（Pleckstrinhomology，PH）结构域的靶分子结合活化下游通路；第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶（phosphataseandtensinnbsp;homologuedeletedonchromosometen，PTEN）作为负性调控因子，可通过PIP3去磷酸化抑制PI3K活性[12-13]。

1.2Akt

Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为PI3K下游的关键靶激酶，由3个结构域构成，分别为N-末端PH结构域、中央激酶结构域及含有疏水基序的C-末端结构域[14]。PH结构域与PIP3结合，在磷酸肌醇依赖性激酶-1（phosphoinositide-dependentkinase-1，PDK1）的苏氨酸蛋白Thr308位点发生磷酸化并部分激活Akt，哺乳动物雷帕霉素复合物2（mammaliantargetofrapamycincomplex-2，mTORC2）催化丝氨酸Ser473位点的磷酸化并完全激活Akt[15]；后者可活化大量下游信号分子，继而发挥调控细胞生长、增殖、代谢和凋亡的功能[16]。

2PI3K/Akt信号通路与ITP的发病机制

2.1自噬

细胞将需要降解的细胞器、蛋白质等成分包裹在囊泡中形成自噬小体并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，随后囊泡内的物质被降解，实现细胞代谢的调节和细胞器的更新，此过程称为自噬[17]。既往研究发现相较于健康对照者，ITP患者血小板的自噬功能明显减低，而血小板的凋亡率明显增高[18]。当ITP患者经雷帕霉素治疗后，PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号通路被抑制，血小板自噬功能明显改善，血小板凋亡率明显减少[18]。综上，PI3K/Akt/mT