细胞因子在支气管肺发育不良相关肺动脉高压中的研究进展2025

支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)是早产儿常见的慢性疾病，其发病率呈逐年增加趋势，目前BPD表型已经由经典的平滑肌增生、纤维化、呼吸道上皮鳞状化生转变为肺泡简单化、肺微血管生长减少和气道结构重塑，最终发展成为肺动脉高压肺动脉高压

(pulmonaryhypertension,PH)[1]。24周起胎儿肺发育由小管期转变为囊状期，肺泡和毛细血管开始发育。在该阶段出生的早产儿肺发育过程被打断，并且在生后经受高氧暴露、机械通气、炎症等相关刺激下影响了血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)、白细胞介素

(interleukins,IL)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等多种细胞因子及其通路的信号传导，这些信号通路的传导可能导致血管内皮细胞(endothelialcells,ECs)、肺动脉平滑肌细胞(pulmonary

arterysmoothmusclecells,PASMCs)、成纤维细胞的异常增殖，引起肺血管收缩、血管壁重塑，肺血管阻力增加，出现PH和右心室负荷增加，最终可能导致右心功能障碍和右心衰竭[2,3]。

1氧化应激下的炎症介质释放与血管内皮损伤

ECs改变不仅是血管重塑的关键影响因素，也被认为是血管疾病的重要特征。生理状态下，氧化应激可调节细胞功能、受体信号和免疫反应，但过度的氧化应激则会通过多种方式损伤ECs,其中包括促进PASMCs和炎症细胞的生长和迁移，降解细胞外基质，促进ECs凋亡，激活转录因子、

细胞黏附分子(intercellularadhesionmolecule,ICAM)、血管黏附分子(vascularcelladhesionmolecules,VCAM),促进E-选择素的表达[4]。Nakanishi等[5J研究表明，新生小鼠在肺发育的终末期持续吸入高浓度氧气会导致肺泡壁中的ECs呈现出厚且不规则的细胞质，导致毛细管腔塌陷；之后将小鼠暴露于正常空气下ECs的改变仍持续存在。ECs的改变主要取决于在氧化应激下多种炎症细胞及细胞因子的自分泌和旁分泌导致的血管周围炎症[6]。血管周围炎症在BPD相关PH

(BPD-PH)的发展中和肺血管重塑中发挥功能性作用。在新生儿急性肺损伤、内毒素血症和坏死性小肠结肠炎等动物模型中证实炎症介质可能通过模式识别受体(如Toll样受体4)和破坏关键的肺发育过程(如血管生成、细胞外基质沉积和最终肺泡生成)引起内皮免疫激活，因此，

BPD-PH可能也是一种免疫炎症疾病[7]。细胞因子的释放导致血管通透性增加、免疫细胞和其他细胞募集、活化和分化、细胞凋亡和血管生成。因此，细胞因子作为免疫细胞中的重要小分子物质，在ECs的增殖和迁移、肺血管重塑和病变中起着不可或缺的作用。

2IL和BPD-PH

IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，目前已发现了38种IL,在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中发挥重要作用，参与机体的生理及病理反应。

2.1IL-1:IL-1主要由巨噬细胞产生，在介导自身免疫炎症中起重要作用，IL-1主要分为IL-1a和IL-1β,二者编码基因不同，都能与IL-1受体(IL-1R)

结合促进炎症介质和趋化因子的释放，影响PASMCs和ECs增殖。自1996年起，已有多项研究证实重度BPD合并肺血管病变患儿IL-1R升高较轻中度患儿更为明显，caspase-8通过调控NLRP3-IL-1β通路引起PASMCs和肺血管内膜的改变已在BPD及PH中获得了验证[8]。在一项动物实验中证实药物抑制caspase-8能够减轻PH的发生，改善右心室肥厚和肺血管中膜厚度变化，降低肺血管肌化程度。该研究还发现

caspase-8位于巨噬细胞中，主要影响肺组织中免疫炎症过程，引起

PASMCs增殖[9]。因此，通过抑制NLRP3-IL-1β通路或许可