单克隆抗体药物-莫罗莫那-CD3;1985年,FDA批准了世界上第一例治疗性单克隆抗体药物--莫罗莫那CD3(muromonab-CD3,OKT3),这是一种利用杂交瘤技术生产的、具有一重链(相对分子质量约5万)及一轻链(相对分子质量约2.5万)的针对人T细胞表面抗原(CD3)蛋白中e链的鼠源性单克隆Ig2a免疫球蛋白。OKT3在控制并逆转器官移植的排斥反应方面具有比其他化学性免疫剂更好的疗效,自1986年开始临床使用以来,一直是各移植中心免疫抑制综合措施的重要手段之一。此外,临床应用中亦发现OKT3对慢性乙型肝、再生障碍性贫血、急性病毒性心肌炎和恶性肿瘤等疾病具有一定的治疗作用。;;遵循这一思路,Patrick等于1979年首次成功制备了一系列抗人T淋巴细胞的鼠源性单克隆抗体(OKT系列),这些单克隆抗体能够识别并绑定在人T细胞表面的某个抗原结合位点,从而阻断T细胞功能。OKT3就是通过识别并绑定一个位于TCR-CD3复合物活性区域的亚单位,进而封闭了CD3的功能,使得T细胞的增殖和分化被阻止,并将几乎所有的功能性T细胞短暂清除,即使后续仍有T细胞产生,外周血和组织中的T细反应,但不影响造血组织中的细胞。
;目前认为OKT3阻断T细胞功能的主要作用机制是通过立体化学的阻聚作用,阻断抗原提呈细胞抑制TCR与HC-Ⅱ衔接,刺激T细胞活化并释放细胞因子、调理和消耗周边T细胞,即OKT3与CD3分子结合,使细胞无法形成TCR-CD3复合物,或OKT3与CD3分子以复合物形式在细胞表面的局部聚集成帽状,通过细胞内吞作用进入细胞内,导致T细胞无法识别同种异体抗原,进而实现对机体免疫应答的抑制。此外,OKT3可能通过细胞凋亡的方式诱导已活化的成熟T细胞死亡,但不影响处于静止期的T细胞,此作用与T细胞表面的Fas蛋白及其配体密切相关;OKT3亦可以通过ADCC和CDC作用杀伤T细胞,阻断补体介导的溶解和混合淋巴细胞反应的活性而抑制机体免疫功能;OKT3还可能采用包裹或免疫调整循环T细胞使其在通过肝脏网状内皮系统时被清除,但肝衰竭引起网状内皮细胞功能障碍时注射OKT3并未观察到外周血中CD3细胞被迅速清除,而肝脏移植前应用OKT3却仍能表现出免疫抑制效果,说明此途径非OKT3免疫抑制的主要机制。;3.OKT3的制备;;(2)???疗慢性乙型肝炎:有研究者利用OKT3激活的杀伤细胞回输治疗慢性乙型肝炎取得了一定疗效,且证实OKT3调节了患者的免疫功能,有利于机体清除乙肝病毒、减轻对肝细胞的破坏的现象。但也出现了应用OKT3一段时间停药后,患者发生乙肝复发甚至出现急性重型肝炎导致死亡。
(3)治疗急性病毒性心肌炎:急性病毒性心肌炎是由病毒感染引起的心肌局限性或弥漫性的急性炎症病变,可能会引起机体严重的自身免疫应答反应而危及患者生命,通过给予OKT3治疗可以抑制患者的自身免疫反应,进而逆转急性心肌炎造成的心脏损害。;问题评估
相关对策
研究总结
成绩与思考;;;敬请各位老师
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