索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。第62页，共101页，星期日，2025年，2月5日治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症第63页，共101页，星期日，2025年，2月5日用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。第64页，共101页，星期日，2025年，2月5日用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应，多为1到2级，且多于服药6周内出现。索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。
第65页，共101页，星期日，2025年，2月5日3、抗肿瘤血管生成药第66页，共101页，星期日，2025年，2月5日上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤中受到广泛关注。以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究。第67页，共101页，星期日，2025年，2月5日经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁(avastin))用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质——血管内皮生长因子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素。第68页，共101页，星期日，2025年，2月5日血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基底膜迁移中的内皮细分裂中的内皮细胞第69页，共101页，星期日，2025年，2月5日目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞分裂原形成因子，其表达水平增加提示患者预后不良。靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血管形成，肿瘤就不能生长至超出其已存在的脉管系统2～3mm外大小。第70页，共101页，星期日，2025年，2月5日血管生成的“开关”第71页，共101页，星期日，2025年，2月5日抗血管生成治疗的理论基础第72页，共101页，星期日，2025年，2月5日作用机制抗血管生成机制有待于进一步澄清，目前认为：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制内皮细胞的生成、迁移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿瘤血管趋于正常化。一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50％左右的肿瘤血管密度，导致了肿瘤细胞凋亡增加据报告，在贝伐单抗治疗后，肿瘤间质压持续降低，使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感。第73页，共101页，星期日，2025年，2月5日抗血管生成药分类1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMC—ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)。2)抑制内皮细胞增殖和迁移，如TNP470和国产重组人内皮抑素，商品名恩度。3)针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物．如沙利度胺。第74页，共101页，星期日，2025年，2月5日骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤谱较广第75页，共101页，星期日，2025年，2