第1页，共36页，星期日，2025年，2月5日绪言
——与国外的质控理念接轨逐渐采用先进的分析方法和分析理念专属的HPLC方法替代传统的容量法与生物法重视对组分、相关物质（包括光学异构体）的控制重视对残留溶剂的控制重视对粒度的控制重视对晶型的控制用细菌内毒素检查法替代热原检查法基本取消了异常毒性检查第2页，共36页，星期日，2025年，2月5日简介ICH关于残留溶剂的定义药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工艺中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全去除。由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。第3页，共36页，星期日，2025年，2月5日残留溶剂的基本特征在药品生产过程中使用过；在药品生产过程中应当去除而未除尽；特指有机挥发性化合物。第4页，共36页，星期日，2025年，2月5日药品中残留溶剂的特点种类相对固定，ICH规定了69种；在具体样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围同一样品中不同溶剂的残留量相差较大第5页，共36页，星期日，2025年，2月5日适用范围包括原料、辅料或制剂中所含残留溶剂，因此，当药品生产或纯化过程中会出现这些溶剂时，必须检测残留溶剂。但仅需检测原料药、辅料和制剂生产或精制过程中使用或产生的残留溶剂。适用于所有的剂型和给药途径。短期（30天或第6页，共36页，星期日，2025年，2月5日更短）使用或局部使用时，提高残留溶剂的水平可以接受，应根据具体情况具体分析的方式，提出使用这种残留溶剂水平的正当理由。不适用于临床研究阶段的可能的新原料药、辅料和在临床研究阶段研发的制剂，也不适用于已存在的市售制剂。第7页，共36页，星期日，2025年，2月5日残留溶剂按风险评估的分类“每日允许接触量”（PDE）用于定义药物中可接受的有机溶剂的最大摄入量。应采用多种灵敏度高、选择性好、线形范围宽的检测器按对人类健康的潜在危险分为如下三类一类应该避免使用公认的对人体有致癌作用非常可疑为对人体有致癌作用对环境有危害作用第8页，共36页，星期日，2025年，2月5日二类应该限制使用对动物无遗传毒性，但可能存在其他不可逆的毒性，如神经毒性、致畸性。非常可疑存在其他潜在的严重的可逆毒性。三类溶剂的潜在毒性较低（多数没有进行长期毒性或致癌研究）残留溶剂种类及限量第9页，共36页，星期日，2025年，2月5日确定接触限度的方法方案一：以ppm为单位的浓度限度；方案二：制剂中每一种成分不必符合方法1给定的限度环氧乙烷的限度[注：环氧乙烷只有在各论中有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外，限量是10μg/g。第10页，共36页，星期日，2025年，2月5日分析方法残留溶剂通常使用代表性的色谱技术进行检测，如果可行，工厂应该使用任何描述在药典中，协调通过的检测残留溶剂含量的方法。另外，工厂也可针对特殊的用途自由选择更合适的、经验证的分析方法。若仅存在三类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法验证应符合方法学的相关内容。第11页，共36页，星期日，2025年，2月5日残留溶剂的报告水平制剂生产商为了满足指南的标准，需要确定在辅料或原料药中残留溶剂含量的信息。以下阐述了辅料或原料药供应商应提供给制剂生产商的信息的一些例子。供应商应适当选择以下的一项。仅可能存在三类溶剂，干燥失重小于0.5％。仅可能存在二类溶剂X、Y……，全部应低于方法一的限度（这里供应商应将二类溶剂用X、Y）仅可能存在二类溶剂X、Y……和三类溶剂，残留的二类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0.5％。第12页，共36页，星期日，2025年，2月5日如果可能存在一类溶剂，应进行鉴别并界定。“可能存在”指用于工艺最后一步的溶剂和那些用于较前几步工艺的溶剂，经验证的工艺不能全部除去。如果第二类溶剂高于方法1的限度或三类溶剂高于0.5％，应鉴别并界定。第13页，共36页，星期日，2025年，2月5日残留溶剂的鉴别、控制以及量化参照ICH规定的药品中常见的残留溶剂为对象，建立的药品中残留溶剂测定知识库，利用这个知识库可以在未知药品生产工艺时快速、准确、全面地鉴别和检测残留溶剂。测试时，样品应被溶解并释放残留溶剂，因为USP不仅涉及制剂、还包括活性成分和辅料，有些情况下，某些