【述评】胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状
作者：周岩冰?
胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumors，GIST)属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1%～3%，发病率为1～1.5/10万。GIST可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，分子机制是编码酪氨酸激酶受体蛋白基因KIT(CD117)或血小板源性生长因子受体α(platetet-derivedgrowthfactorreceptoralpha，PDGFRA)基因激活突变所致[1]。最近20年，对GIST相关信号转导通路的认识和分子靶向治疗的进展极大地改善了GIST患者的总体疗效和预后。本文回顾性分析GIST在流行病学、病理学、影像学、外科手术及靶向治疗等方面的进展。
一、临床表现
GIST的多发年龄为60岁左右，性别、种族之间无明显差别。虽然GIST可继发于种系KIT或PDGFRA基因突变或为家族性综合征的一部分(vonRecklinghausen神经纤维瘤病、Carney三联征或CarneyStratakis综合征)，但绝大多数为散发病例。胃和小肠的间质瘤分别占50%～60%和20%～35%，结肠、直肠、十二指肠和食管的间质瘤少见。病变多为单发肿块，边界清，平均直径在5cm左右。GIST通常位于胃肠壁内，可形成侵达浆膜面息肉样肿物或以黏膜为基底的肿块，黏膜面可形成溃疡引起消化道出血。多数患者有消化道症状，如腹部不适、吞咽困难、进食后饱胀感、扪及包块、肠梗阻、穿孔和消化道出血等[2]。约15%～47%的患者出现肿瘤转移，常见部位有肝、腹膜、大网膜。淋巴结转移罕见，通常只发生在儿童的GIST。鲜有肺和骨转移，往往发生在终末期病变。
二、诊断
1．影像学检查：
对于疑似或确诊的GIST患者应进行腹部及盆腔增强CT检查，这有助于判断肿瘤与周围组织器官之间的关系、手术切除的可能性以及有无转移征象。其典型征象是源于胃肠道壁肿块，周围清晰，鲜有局部浸润征象。MRI可以帮助判断肝脏转移性或原发于直肠周围病变性质，而PETCT在评估方面的作用尚不确切[2]。
2．内镜检查及活检：
对于那些可切除、原发、疑似的GIST无需进行术前活检。如果术前影像学判断肿瘤无法切除、无法根治性切除或存在潜在扩大切除的可能时则需进行活检，经病理证实后可行术前新辅助治疗，待肿瘤降期后再手术。如果需要与淋巴瘤等其他恶性肿瘤鉴别诊断时也需要进行活检[2]。源于食管、十二指肠或直肠的疑似间质瘤也需要术前活检病理证实后再确定进一步处理方案，术前新辅助治疗肿瘤降期缩小后可以避免联合脏器切除等扩大手术。GIST在光镜下可表现为黏膜下病变，可伴有或不伴有溃疡。虽然内镜治疗小的胃间质瘤的报道逐年增多，但是对其手术风险和肿瘤疗效仍有争议，并且有穿孔、不完全切除、肿瘤破溃等风险，因此需要临床随机对照研究加以验证。内镜下活检获取足够的肿瘤组织供病理诊断具有一定难度。GIST通常组织柔软、易碎，术前活检可能造成肿瘤破裂，增加播散的风险。推荐采用超声内镜引导下细针穿刺活检，经直肠途径穿刺适合于疑似直肠间质瘤的活检。
3．病理和分子分型：
Hirota等[3]首次报道GIST几乎普遍表达KIT以及c-KIT功能获得性突变激活，促进了伊马替尼(imatinib)等分子靶向药物研发，抑制KIT受体酪氨酸激酶的激活。85%以上的GIST属于KIT基因突变激活，通常发生在外显子11(57%～71%)、外显子9(10%～18%)、外显子13(1%～4%)和外显子17(1%～4%)。无KIT突变者80%有PDGFRA基因突变，常见于胃间质瘤和网膜间质瘤。大多数PDGFRA基因突变影响外显子18，外显子12和14突变较少见，少数野生型GIST检测不到KIT或PDGFRA基因突变者可能有其他致病的通路，这些突变包括琥珀酸脱氢酶缺陷型和BRAF突变型间质瘤。
GIST的形态学有梭形细胞型(70%)、上皮样细胞型(20%)及混合细胞(10%)型。KIT、DOG1和CD34是诊断GIST的主要免疫组化标志物。95%的GIST表达KIT，5%的表达缺失。DOG1是一种比KIT更加敏感的标志物，可以发现36%KIT表达阴性的GIST。
三、影响预后的因素
目前公认影响GIST预后的因素包括：肿瘤大小、核分裂象和肿瘤部位[1]。不利因素有KIT外显子9突变和涉及氨基酸W557和(或)k558外显子11缺失。点突变和KIT外显子11插入突变似乎与预后良好有关。当前不常规推荐将突变分析用于初始诊断，基因型分析可用于GIST的临床管理、预后分析、治疗药物选择和药物用量的判断。基因突变分析有助于原发肿瘤完整切除后治疗方法的选择，例如识别手术后高复发风险患者是否采用伊马替尼治疗。对转移性或晚期GIST也应考