清洁验证后残留物分析方法开发与验证要点
1概述
国家药品监督管理局食品药品审核查验中(CFDI)于2025.1.17
发布《清洁验证技术指南》⑴，该指南详细描述了清洁验证执行过程
中的各项要求，以指导和规范药品上市许可持有人、药品生产企业(包
括原料药登记人)等对药品生产设备及部件的清洁验证进行科学管理,
确保患者用药安全。众所周知，药品生产设备在生产结束后，需按照
规定的清洁程序进行清洁。设备上的残留物必须达到规定的清洁限度
要求，才不会对接下来生产的产品造成交叉污染。而确定残留物是否
达到规定的清洁限度要求，离不开对残留物进行检验。因此，建立准
确可靠的清洁验证后残留物分析方法会对判定设备清洁程度起到举
足轻重的作用。本文笔者将论述清洁验证后残留物分析方法开发与验
证要点，以便为广大研究者在清洁验证分析方法建立方面提供参考。
2残留物分析方法开发
设备表面在生产时会有少量样品残留，再经过清洗、清洁，残留
的量会更少，且设备经过清洁后也会有少量的清洁剂残留。企业一般
规定残留限度为lOppm甚至更低。由于残留量低，常量分析无法达到，
只能采用半微量分析、微量分析甚至痕量分析，所以需要开发满足需
求的检测方法。如果分析方法选取不当，灵敏度低，残留量有可能低
于检测限而不易检出。
2.1残留物分类
确定残留物类型、性质甚至结构是开发残留物分析方法的基础和
前提，其中，对残留物进行分类是第一步：按照测试对象可分为中间
体、活性成分、辅料和清洁剂；按照残留物的结构或性质可分为有紫
外吸收的化合物和无紫外吸收的化合物。
2.2分析方法的选择原则
残留物分析方法的选择常遵循四项原则：高灵敏度、尽可能高的
取样回收率、良好的精密度和简单快速。
2.2.1高灵敏度：
由于残留物限度较低，所选择的分析方法必须有高灵敏度；
2.2.2尽可能高的取样回收率：
残留物分析方法往往存在取样回收率较低的问题，即使具有同样
的表面残留量，取样后样品的检测结果也会有很大差异，故《药品生
产验证指南》规定取样回收率和方法回收率的综合回收率不低于50%,
多次取样的回收率的RSD不大于20%,对于回收率的要求较宽松。而
实践中，取样回收率大约在70%-85%,而RSD一般在5%-15%o建议选
择的分析方法，其取样回收率在75%以上，RSD不大于10%,尽可能
提高分析方法的准确度；
2.2.3良的精密度：
样品取样回收率较低已经对检测准确度产生了影响，如果分析方
法精密度差，检测误差容易产生叠加，产生更大的误差，这就失去了
检测监控的意义，所以分析方法必须有良好的精密度;
2.2.4简单快速：
许多企业都是连续性生产，生产结束后清场、清洁、取样检验,
需要很快知道清洁效果和确定是否可以继续生产下一批产品，这就需
要检验的及时快速，而这就取决于分析方法是否简单快速。
此外，分析方法的选择还应考虑到可用的仪器、检测技术的专属
性、取样限制（包括取样溶剂）、响应值是否呈线性、能否在线检测、
检验成本等因素。
2.3分析方法类型
2.3.1常用分析方法
常用的分析方法可以分为专属性方法和非专属性方法。前者的典
型代表为高效液相色谱法，后者的典型代表为总有机碳法。常用的分
析方法见表lo
▲表1-常用的分析方法
方法名称特点
?包括目视和其他感官评价，例如嗅觉C目视检查通常用于清洁验
感官评价证的各个阶，通过目视检查和嗅觉来检查去除残留物及其麒色
和异味的情况。
?广泛应用于小分子产品（包括化学原料药和制剂）中的活性成分
测定C
液相色谱法
?如活性成分发生降解，HPLC法/UPLC法可能就不适