达托霉素的工艺过程
达托霉素（Daptmycin)是一种由13个氨基酸组成的新型脂肽类抗生素，达托霉素由玫瑰孢链霉菌发酵生成，具有在体外抗绝大多数的临床革兰阳性菌的作用，主要用于耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌(VRE)，耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)等。2003年，达托霉素被FDA批准在美国上市，主要用于皮肤和软组织感染治疗。2006年其再次批准用于治疗金黄色葡萄球菌感染引起的心内膜炎及菌血症。达托霉素的复杂结构及其特殊的作用机制导致它极少与其他抗生素产生交叉耐药，因此它和具有类似抗菌机制的万古霉素一起被称为“人类的最后一道抗生素防线”。
菌种筛选
达托霉素是由玫瑰孢链霉菌发酵形成，进行传统诱变育种、核糖体工程育种原生质体融合选育或基因工程技术改造，筛选出高产达托霉素的优良菌株。
①以玫瑰孢链霉菌为出发菌株，经硫酸二乙酯和激光诱变处理，并选用链霉素作为抗性筛选剂，最终选育出一株高产达托霉素的突变株。硫酸二乙酯（DES）是工业育种中常用的化学诱变因子主要是通过使DNA中的某些部分发生烷基化，从而使遗传物质发生了改变，最终致使微生物发生了突变。
②采用常压室温等离子体(Atmosphericroomtemperatureplasma,ARTP)诱变,结合链霉素和利福平抗性育种方法,在低溶氧发酵体系下对达托霉素突变株进行筛选,获得了高产菌株DT-SR-18。其摇瓶发酵水平较出发菌株提高了36.2%。以癸酸钠作为达托霉素合成的前体物质,在50L罐优化了癸酸钠的补料工艺。研究结果表明:在发酵培养24h后,以0.5mL/(h·L)恒定速度流加25%的癸酸钠溶液,其500L罐发酵产量平均达到2351μg/mL,达托霉素的发酵水平大幅提高。
核糖体工程(ribosomeengineering)最早是由KozoOchi在2004年首次提出的概念，主要是通过修饰与改造核糖体蛋白结构或RNA聚合酶这两个与微生物菌体生长与次级代谢产物合成相关的元件，进而优化菌株的生长特性，提高菌株的生长速率和次级代谢产物的合成能力。
原生质体融合是由Hopwood等开发的一种新的基因重组的工业育种技术。该技术是通过利用溶菌酶将细胞壁进行破裂，然后诱使由原生质膜包被的裸细胞进行融合，使染色体发生交换、重组，实现杂交，最终获得具有双亲优良性状且稳定的融合子
斜面培养
斜面培养是发酵生产前的一个重要环节。目的是将处在休眠状态的菌种接到斜面培养基上，经过培养，使其从休眠状态苏醒过来，并开始繁殖。
种子制备
根据玫瑰孢链霉菌的营养需求，配制合适的发酵培养基（摇瓶发酵），一般包含碳源（如葡萄糖、淀粉水解物）、氮源（如酵母粉、蛋白胨）、无机盐（如磷酸二氢钾、硫酸镁）生长因子、前体物质（癸酸)等成分。
将培养好的摇瓶种子液以0.3%的接种量移种至种子罐(100L罐装液60L)中,300r/min,通气量60m3/min,28℃培养24h后,以10%的接种量转接至发酵罐(500L罐装液300L),起始搅拌转速200r/min,通气量300~360m3/min,发酵过程中通过调整搅拌转速控制溶氧量在25%以上,28℃培养168~192h。发酵培养24h时,以0.5mL/(h·L)的恒速流加25%的癸酸钠溶液直至发酵结束。
无机盐类对微生物的生长发育和抗生素生物合成具有重要作用。一般这些物质在低浓度时对微生物生长和产物合成有促进作用，在高浓度时常常表现出抑制作用。不同微生物及同种微生物在不同的生长阶段对这些物质的最适浓度要求均不相同。金属离子通常作为酶的辅基或激活剂。在达托霉素的抑菌作用发挥过程中，Ca2+具有重要作用。
前体物质是指当添加到发酵培养基中时，微生物可以在生物合成过程中直接结合到产物分子中的一类化合物，其结构没有太大变化，但其产率可以大大提高。癸酸是玫瑰链霉菌发酵过程中最重要的前体。当癸酸供应不足时，达托霉素的合成会受阻；当癸酸供应过量时，癸酸本身对细菌的生长有毒害作用，导致菌体死亡，达托霉素无法合成。
发酵
将选育好的菌种接种到装有培养基的发酵罐中，在适宜的温度、pH值、通气量和搅拌速度等条件下进行发酵培养。发酵过程中，玫瑰孢链霉菌代谢产生达托霉素。
采用优化后的培养基配方，培养基装量30L，种子种龄为36h，接种量10%，通气量1:1（v:v），控制培养过程的DO在25~50%，前体补加时间为发酵25~30h，补加流量为0.25~0.30mL/h，发酵液培养8~9天，发酵过程中用氨水控制pH在7.5左右。
实时监测发酵过程中的各项参数，如温度、pH值、溶解氧、菌体浓度、达托霉素浓度等，根据监测结果及时调整发酵条件，确保发酵过程稳定高效进行。
最适发酵温度的选择既要有利于提高生物合成反应的速度