库欣病诊治专家共识(2025)
摘要
库欣病临床症状轻重不一，累及全身，诊断和治疗极具挑战。近年来，库欣病病因机制的拓展、检查方法的更新、创新药物的研发为疾病认识和治疗带来了更多选择。为提高库欣病认识，规范疾病诊断、治疗和随访，由中华医学会内分泌学分会专家起草，经讨论和制定完成本库欣病诊治专家共识，旨在更好地指导临床实践，加强综合管理，改善患者生活质量。
库欣病(Cushingdisease)由分泌促肾上腺皮质激素
(adrenocorticotropichormone,ACTH)的垂体腺瘤引起，可致高皮质醇血症，是内源性库欣综合征的最常见病因(60%～80%)[1,2,3】。库欣病占垂体肿瘤的15%,大多数为微腺瘤(直径10mm),多数直径6mm;近10%为大腺瘤，可表现为侵袭性，向鞍外扩展或浸润[4,5,6。
流行病学
系统性回顾分析显示，库欣病的汇总患病率为22例/百万人，年发病率为0.24/10万7。瑞典全国性研究显示，1987年至2003年库欣病的发病率为0.16/10万，2005年至2013年为0.20/10万8。美国健康保险数据库显示，2009年和2010年库欣病的发病率分别高达0.62/10万和0.76/10万9。国内尚缺乏大规模流行病学数据。成人库欣病的诊断年龄为40～60岁，女性发病率是男性的5～10倍7。
持续高皮质醇血症使得库欣病的死亡率高于普通人群。一项meta分析显示，与普通人群相比，库欣病患者的标准化死亡率
(standardizedmortalityrate,SMR)为2.8,其疾病活动状态显著高于缓解期(SMR为5.7对2.3,PK0.001),垂体大腺瘤高于微腺瘤(SMR为7.4对1.9,P=0.004)10。导致死亡的三大主要原因为动脉粥样硬化性心脑血管疾病(43.4%)、感染(12.7%)和恶性肿瘤(10.6%),其他有疾病活动状态(3.5%)、肾上腺功能不全(3.0%)和自杀(2.2%)[10。死亡原因分析提示，除了积极治疗高皮质醇血症外，还要积极预防和控制合并症。
发病机制
大多数垂体ACTH细胞腺瘤为单克隆起源的散发性肿瘤，仅少数(5%)被发现与家族性肿瘤综合征有关[多发性内分泌肿瘤(multiple
endocrineneoplasia,MEN)1型、MEN4型、Carney综合征、DICER1综合征或家族性孤立性垂体腺瘤],其发病机制尚不清楚I1。对有明确家族史或相关综合征表现的患者，建议进行基因筛查。
已报道多种基因与ACTH细胞腺瘤发生有关。研究显示，30%~60%ACTH细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶
(ubiquitin-specificprotease,USP)8基因突变，使14-3-3蛋白结合模体结构被破坏，导致表皮生长因子持续过表达，从而使ACTH持续过度合成12,13,14】。USP8突变型ACTH细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体5型(somatostatinreceptor
subtype5,SSTR5)高表达为特征15,16,17】。有研究显示，USP8突变型ACTH细胞腺瘤的复发率更高，其与预后关联尚未完全达成共识。USP8野生型ACTH细胞腺瘤存在USP48M415I/V和BRAFV600E基因突变，通
过增强启动子活性与促黑素皮质素(pro-opiomelanocortin,POMC)基因转录，促进腺瘤形成，相较于野生型USP48,USP48突变型ACTH瘤的海绵窦侵袭率更高[18;此外，NR3C1和TP53基因突变罕见[15,19,20]oCABLES作为糖皮质激素诱导的细胞周期抑制因子，其基因胚系突变可见于2%难治性垂体ACTH细胞大腺瘤中21】。
临床表现
临床表现
库欣综合征临床表型多样，多为非特异性，如肥胖、糖尿病、高血压、月经紊乱、抑郁等(表1)2,23,24】。典型症状包括满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、脆性骨折、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不相符的骨质疏松等；儿童常伴有生长发育停滞25]。当临床表现典型时，库欣综合征易被诊断，而轻症者的临床表现往往与代谢疾病存在重叠，诊断存在一定难度。
表1库欣综合征主要临床表型的发生率(%)[1-2,24]
临床表型
发生率(%)
常见特征性表型满月脸
肌无力
骨量减少或骨质疏松和脆性骨折较少见特征性表型
颈项部脂肪垫
瘀斑
紫纹
皮肤菲薄
非特异性表型
近期体重增加
多血质面容
经量减少或闭经
高血压