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团体标准
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基于AAV载体的内耳基因治疗技术规范
TechnicalspecificationsofinnereargenetherapythroughAAVvector
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基于AAV载体应用的内耳基因治疗技术规范
范围
本文件规定了内耳基因治疗策略和技术要求，包括临床研究、临床应用等。其中，临床研究部分规定了临床试验设计要点和临床试验执行要点；临床应用部分规定了基因诊断、内耳基因治疗手术规范，患者长期管理和患者教育等内容。
本文件适用于腺相关病毒（adeno-associatedvirus，AAV）载体介导的遗传性耳聋的基因治疗。
规范性引用文件
本文件没有规范性引用文件。
术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1基因治疗
利用合适载体或递送方式将外源基因导入细胞，通过替代、补偿、抑制、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。
临床研究
研究类型
观察性研究（含自然病程研究）
在进行特定基因治疗之前，宜进行自然病程研究，用以指导入组患者选择标准和治疗时间窗口。研究内容包含：
a）突变类型确认，以及相应突变类型的病程进展；
b）需多指标评价内耳结构完整性，以及听力相关细胞的存活和功能情况。
干预性研究
对符合条件的受试者可选择基因治疗进行干预性研究，可依据本文件整理研究思路、完善研究方案，开展相关研究。
伦理及受试者权益
术前提交遵循伦理审查要求的数据资料，患者和/或家属签署知情同意书，临床应用时应充分评估获益-风险关系，充分尊重患者和/或监护人的知情同意权，尽全力保护受试者的安全。
受试者的选择
受试者入组最低标准包括：
a）综合基因检测、临床检查以及家族史，明确诊断为单基因致病的遗传性耳聋。且患者和患者直系亲属需进行基因遗传变异检测。可选择二代测序（Nextgenerationsequencing，NGS）技术。
b）听觉功能：根据2021WHO听力损失分级标准，优先考虑双侧重度（65dB≤听阈80dB）或极重度（80dB≤听阈95dB）或完全/全聋（听阈≥95dB）听力损失的患者。
c）年龄选择：最小年龄建议12个月；也可适当放宽患者最小年龄，参照人工耳蜗植入术患者年龄标准。最大年龄需充分根据遗传耳聋基因突变类型和自然病程进行判定。
受试者排除标准包括但不限于以下内容：
a）内耳畸形；
b）双侧人工耳蜗植入；
c）存在持续或活动性感染；
d）既往接受过任何基因治疗；
e）在适应症人群中，体内预存针对基因治疗所用载体较高中和抗体的患者；
f）既往对基因治疗药物或其组成成分发生严重过敏反应者（NCI-CTCAE5.0分级≥3级）；
g）伴随其他耳聋基因突变并影响目标基因治疗效果判断的疾病或异常情况；
h）存在严重智力或精神障碍，经评估无法配合治疗和随访的患者；
i）其他临床医师认定存在的手术、麻醉禁忌症或其他不适于入组的标准。
研究干预
术前患者准备
患者在术前3天开始服用糖皮质激素，以减少药物注射后可能引起的免疫反应。
给药剂量
在进行剂量递增研究中，起始剂量的选择可参考非临床药效和安全性研究、同类产品临床试验。
给药途径
选择经圆窗膜进行内耳给药，给药过程可联合使用显微镜和耳内镜。可采用经鼓膜或乳突等入路。
给药次数
如果双侧均未植入人工耳蜗，可同时行双侧耳蜗给药。一般每位患者进行单次内耳给药。
给药周期
单次给药，通常不涉及给药周期。若行二次给药，则根据第一次内耳给药手术恢复情况、听力回复效果、以及中和抗体滴度水平评估第二次内耳给药时间和剂量。
术后护理
术后注意保持伤口干燥，勿沾水，按医嘱更换敷料，观察有无红肿、渗液或异常疼痛。同一般人工耳蜗植入术或中耳乳突显微手术。
研究对照
受试者既往临床检查数据。
研究数据
病史收集
详细收集患者听力损失和全身病史资料，包括以下内容：
a）家族听力史；
b）个人史；
c）耳科手术病史；
d）耳毒性药物暴露史；
e）噪声暴露史；
f）感染史；
g）耳鸣眩晕病史；
h）助听器佩戴史；
i）人工耳蜗植入史；
j）过敏史；
k）肿瘤病史；
l）发育相关病史；