第1页，共30页，星期日，2025年，2月5日目录一、处方前研究（Pre-formulation）二、处方研究三、工艺研究四、质量研究五、稳定性研究六、生物等效性七、申报前审查与申报八、工艺验证（现考）第2页，共30页，星期日，2025年，2月5日一、处方前研究（Pre-formulation）1、LiteratureSearch文献检索（1）专利评估橙皮书、FDA、CDER（2）市场调查（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文献检索，了解合成过程、检测方法、溶出、有关物质、药动学等方面的资料（4）FDACDER网站上关于生物等效性研究参数的评估。2、ActiveSourcing原料药查询（1）查询可靠的原料药供应商（2）查询潜在的供应商：索取样品、检验报告及标准；查询有无批文；至少对两个供应商进行全面的评估。第3页，共30页，星期日，2025年，2月5日3、ActiveEvaluation原料药评估（至少2~3家）（1）具有批文（2）符合药典要求（3）杂质及稳定性（4）多晶型（5）物理性质如堆密度、颗粒度、热稳定性（6）无专利侵权的证明4、ActivePurchasing原料药购买至少从两家不同的供应商采购原料，为处方前研究及所有的检测项目提供足够的样品。第4页，共30页，星期日，2025年，2月5日5、ActiveTesting原料药检测（研发部分析室）（1）药典标准（2）药典论坛的讨论标准（3）生产厂家的内控标准（4）供应商检测方法及标准（5）期刊文献建立的科学方法第5页，共30页，星期日，2025年，2月5日6、Innovator’sProductPurchasing原研产品的购买在仿制药准备注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的三个不同批次的样品。7、Innovator’sProductTesting原研产品的检测（1）形状、颜色、字母及符号、包装量、包装材料及类型、棉球及干燥剂（2）重量、厚度、硬度、LOD、脆碎度、崩解、压痕和形状（3）胶囊壳种类、内容物显微特征（4）辅料颗粒度、结晶形状（如交联纤维素与微晶纤维素）（5）PDR中的处方描述、国际上PDR及参照药品的说明书分析检测（6）溶出曲线（12片/粒）（7）生物等效性参数评估（FDACDER网站）第6页，共30页，星期日，2025年，2月5日8、Bulkactivetesting（１）物理性质评估多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、显微观察、溶解度等（２）化学性质含量、破坏性试验、降解产物、杂质分析、比旋度、手性纯度、有机残留。第7页，共30页，星期日，2025年，2月5日二、处方研究9、ExcipientEvaluation辅料选择评价辅料相容性、DSC及热稳定性实验10、ContainerClosureSystems包材的选择材质的组成、生产商和供应商、生产商DMF编号及文件授权书（1）固体制剂：热塑性树脂及树脂染料的类别瓶盖的内衬和热封棉球及干燥剂（2）液体制剂：胶塞、铝盖、塑料瓶第8页，共30页，星期日，2025年，2月5日11、ManufacturingProcessEvaluation生产工艺（1）选择合适的生产工艺（干混、湿法制粒、干法制粒）（2）湿法制粒润湿剂、水OR非水溶剂高切混合或低切混合流化床沸腾干燥、鼓风烘箱干燥确定混合的顺序预混的确定粘合剂用量颗粒含水量及LOD检测温度的确定干燥参数的确定第9页，共30页，星期日，2025年，2月5日（3）颗粒物理性质密度粒度分布流动性：漏斗法测量休止角的一点改进Carrindex＝（振实密度－松密度）/振实密度，它反应了流动性，5～15％，流动性就非常好了，12～16％流动性好，18～21％流动性一般。23～35％就比较差了。40％就比较差了。当然这个不是绝对的，根据压片机的好坏，生产上也不能仅仅根据流动性来判断。第10页，共30页，星期日，2025年，2月5日（4）模具选择产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。（5）压片平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最终处方的确定：1-3个月加速试验第11页，共30页，星期日，2025年，2月5日12、BulkActivePurchased大包装原料购买QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料13、AnalyticalEvaluation分析评估（1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）