链阳性菌素可能的分子作用模式第30页，共73页，星期日，2025年，2月5日第三节
细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制第31页，共73页，星期日，2025年，2月5日
细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（intrinsicresistance）；获得性耐药（acquiredresistance）。第32页，共73页，星期日，2025年，2月5日内在性耐药所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于500的MLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。第33页，共73页，星期日，2025年，2月5日细菌对MLS类抗生素获得性耐药的三种机理药物作用靶位分子发生了变异；抗生素活性分子被钝化；细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。第34页，共73页，星期日，2025年，2月5日葡萄球菌对MLS类抗生素产生耐药性
的三种作用机制耐药机制基因对各种MLS类抗生素产生耐药性aEryOleMacLinCliSgBSgASg靶位修饰ermbermcRRS/RRSRSRSRSRSSSs药物钝化linAlsasaa-sbhSSSSSSSSSRIS/IsIS/ISSRSRRSIR主动转运epAdmsrARRRRSSSSSSSReSSSND第35页，共73页，星期日，2025年，2月5日一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制①影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；②破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；③改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。第36页，共73页，星期日，2025年，2月5日（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。第37页，共73页，星期日，2025年，2月5日外排机制第38页，共73页，星期日，2025年，2月5日外排机制第39页，共73页，星期日，2025年，2月5日钝化酶机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性细菌名称被钝化的抗生素钝化酶名称基因定位基因名称金黄色葡萄球菌SASBLLSAO-酰基转移酶SB水解酶ND４-LO-核苷酰转移酶pIP524pIP524NDpIP856saasbhLinA’人葡萄球菌MNDpIP860溶血葡萄球菌L４-LO-核苷酰转移酶pIP855LinA’乳房链球菌L４-LO-核苷酰转移酶NDLinA’屎链球菌SANDpIP815乳酸杆菌属MSAMLMSMLSNDNDND产气荚膜梭状芽孢杆菌SNDND链霉菌MLLND3-LO-磷酸转移酶3-LO-核苷酰转移酶NDNDND假单孢菌MNDND大肠艾希氏菌MMM红霉素I型酯酶红霉素II型酯酶大环内酯2’-磷酸转移酶pIP1100pIP1527NDereAereB第40页，共73页，星期日，2025年，2月5日红霉素酯酶的作用机制
第41页，共73页，星期日，2025年，2月5日（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。