第1页，共28页，星期日，2025年，2月5日第2页，共28页，星期日，2025年，2月5日抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。第3页，共28页，星期日，2025年，2月5日主要症状：（三方面）静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。第4页，共28页，星期日，2025年，2月5日病因学说：多巴胺（DA）学说（公认）支持此学说大体三方面①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%（形态学证据）②给PD补充DA或采用DA受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物可以复制出帕金森病的动物病理模型。因此，DA学说是一个比较公认的学说。从药物的选择和经典治疗方面如何采用药物增强多巴胺的功能。兴奋性神经毒性学说（谷氨酸，天冬氨酸以及它们受体介导下中枢产生疾病）氧化应激和自由基学说（抗氧化物GSH,O2-，·OH）线粒体功能障碍学说（线粒体呼吸连复合酶）第5页，共28页，星期日，2025年，2月5日病变部位及发病机制大脑基底神经节（80%多巴胺神经元在此部位）黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA(5-HT、GABA)维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（帕金森病）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach(包括组胺能神经)（—）（+）第6页，共28页，星期日，2025年，2月5日一.增强中枢DA神经功能（拟DA类药）1.补充DA递质（L-dopa）2.激动多巴胺受体（溴隐葶、培高力特）3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）、多巴胺增效药（卡比多巴、苄丝肼、司来吉米）等二.阻断中枢胆碱受体（本海索）总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。根据以上发病机制，提出PD治疗思路经典治疗思路第7页，共28页，星期日，2025年，2月5日一、拟多巴胺药左旋多巴（L-dopa)L-dopa是酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体，L-多巴多巴脱羧酶(DD)多巴胺进入机体在神经元为什么不直接补充多巴胺呢？
第8页，共28页，星期日，2025年，2月5日体内过程L-DOPA——DA口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。通过門脉进入肝脏，首关效应，进入中枢量不到1－3%，99%在外周经脱羧转化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。脱羧酶第9页，共28页，星期日，2025年，2月5日生成多巴胺的转轨①被神经末梢再摄取②被MAO或COMT代谢，这些代谢产物在肾脏代谢L-DOPA发挥作用的前提？①黑质纹状体残存的多巴胺有储存多巴胺的能力②多巴胺脱羧酶有活性如果病人神经元遭到严重破坏效果不会太好第10页，共28页，星期日，2025年，2月5日左旋酪氨酸（来自血液）MAO和COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羟化酶第11页，共28页，星期日，2025年，2月5日药理作用与机制临床上主要用于抗帕金森病。1967年首先用于临床，左旋多巴的使用是帕金森病药物治疗的一次重大革命。左旋多巴可使80％的病人症状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著，能使帕金森病人延长寿命10-20年，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。第12页，共28页，星期日，2025年，2月5日机制L-dopa属DA的前体药，本身无药理