第十节药物潜优化第1页，共69页，星期日，2025年，2月5日
先导化合物进行潜优化战略的应用水溶性(如注射用药/滴眼液)吸收分布药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性药物作用于特定位点组织或者器官存在高浓度或独特的酶不稳定药物到达靶器官前就已代谢失活延长药物作用时间毒性病人的可接受性—气味,口感,注射时的疼痛感制剂问题—如挥发性的药物前药化制成固体片剂第2页，共69页，星期日，2025年，2月5日
潜优化药物的类型载体前药(Carrier-linkedProdrug)和生物前体(Bioprecursor)载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合,在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解,释放出活性化合物生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药,不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变,称生物前体前药.生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.第3页，共69页，星期日，2025年，2月5日
载体前体药物分类Bipartate:生物活性物质和载体直接相连Tripartate:载体通过link与药物相连Mutualprodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.第4页，共69页，星期日，2025年，2月5日
优良的载体前体药物一般符合下列标准:1.药物与载体通常以共价键结合2.原则上前体药物活性较弱或没有活性3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开4.载体要无毒5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快第5页，共69页，星期日，2025年，2月5日
载体前药的官能团连接醇、酸和相关基团酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性胺磺酰胺羰基化合物第6页，共69页，星期日，2025年，2月5日
醇做成酯的前药第7页，共69页，星期日，2025年，2月5日
有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药琥珀酸酯可用来加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式第8页，共69页，星期日，2025年，2月5日
中性介质时比非离子化酯稳定抗风湿药物第9页，共69页，星期日，2025年，2月5日
胺制成载体药物酰胺由于较难水解，较少用于前药制备活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药第10页，共69页，星期日，2025年，2月5日
J.Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine第11页，共69页，星期日，2025年，2月5日
抗惊厥药物Progabide通过还原体系的载体前药第12页，共69页，星期日，2025年，2月5日
磺酰胺羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）第13页，共69页，星期日，2025年，2月5日
Bipartate载体前药举例增加水溶性第14页，共69页，星期日，2025年，2月5日
依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇第15页，共69页，星期日，2025年，2月5日
提高吸收与分布的前药用于皮炎，瘙痒第16页，共69页，星期日，2025年，2月5日
抗青光眼药物，易于穿透角膜第17页，共69页，星期日，2025年，2月5日
作用于特定位点的前药药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运肠道灭菌药物，只能直肠给药口服第18页，共69页，星期日，2025年，2月5日
Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激动剂可到达中枢神经第19页，共69页，星期日，2025年，2月5日
抗惊厥药物1300易于穿透血脑屏障第20页，共69页，星期日，2025年，2月5日
前列腺癌:癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化前药要能穿过肿瘤细胞膜前药和原药的毒性区别要大活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞活