遗传性心血管疾病基因检测和遗传咨询中国专家共识摘要
医学遗传学领域的突破性进展极大地促进了对包括心肌病、遗传性心律失常、先天性心脏病、血脂异常和冠心病等一系列遗传性心血管疾病的深入理解。基因检测与遗传咨询渐渐融入了这类疾病的临床管理流程，其中涉及了基因检测的指征、方法和结果解读以及遗传咨询的原则和临床意义。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检测与遗传咨询理论和应用现状，提出了推荐与专家建议，为临床工作者提供心血管疾病基因检测与遗传咨询的决策性参考。
正文
基因变异引起的遗传性心血管疾病分为心血管结构正常(如遗传性心律失常)和异常(如遗传性心肌病等)2大类，临床表型不一，从“貌似健康”到心力衰竭甚至心原性猝死。如何根据基因检测结果给患者提供诊治专业意见和家族成员管理建议，属于医学遗传咨询的范畴。心内科医生与遗传咨询团队相互合作，是提高这类疾病诊治能力的重要举措。首部国际和国内基因检测专家共识1,2颁布11年后，2022年发布了国际心血管疾病基因检测专家共识3],总结了心血管病基因检测的现况，概述了基因检测的基本原则、方法和检测时间选择等科学问题，为临床工作提供了重要指导。本共识参考国内外相关专家共识/指南，结合国内行业的应用成果，总结心血管疾病基因检
测与遗传咨询理论和应用现状，提出了推荐与专家建议，为临床工作人员提供心血管疾病基因检测与遗传咨询的决策性参考。
遗传性心血管疾病的常见遗传方式遗传性心血管疾病主要分为2类：第一类是由单个基因变异引起的单基因遗传病(也称孟德尔遗传病)。以常染色体显性、常染色体隐性、X染色体连锁遗传、线粒体遗传等方式遗传，具有明显的家族遗传特征。代表性疾病有遗传性心肌病、遗传性心律失常、部分先天性心脏病等。第二类是多基因遗传病，由多基因变异共同作用，表型受遗传因素与非遗传因素(如环境、药物等)的双重影响，具有家族聚集倾向。代表性疾病有原发性高血压、冠心病等。单基因遗传性心血管疾病通常由罕见变异所导致，此类变异的人群最小等位基因频率通常0.01%,且表现为较大的表型效应3。其有时不足以单独导致疾病表型的出现，即疾病不完全外显性，表现为同一家系中只有一部分携带特定遗传变异的个体出现疾病表型。另一个特征是表型异质性，即相同致病变异的家系中，疾病表型可能从“无临床表现”到“严重临床表现”。除了非遗传因素外，单基因遗传病外显率和表型严重程度还受其遗传背景变异(罕见变异或常见变异)的影响，这些因素可能会加剧或减弱遗传病的表现度4。本共识主要对肥厚型心肌病、扩张型心肌病和致心律失常性心肌病，遗传性心律失常[如长QT综合征、Brugada综合征、短QT综合征、早期复极综合征、心原性猝死/不明原因心搏骤停和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速，沃尔夫-帕金森-怀特综合征，窦房结功能障碍，心脏传导缺陷和家族性心房颤动(房颤)],先天性心脏病，血脂异
常和冠心病等进行介绍。遗传性心血管疾病基因变异及检测方法最常见的与遗传性心血管疾病相关的基因变异类型为单核苷酸变异，除此还包括微小插入/缺失或拷贝数变异。单核苷酸变异包括：
(1)错义突变：碱基置换后编码某个氨基酸的密码子变成另一种氨基酸密码子，从而影响蛋白质的功能；
(2)同义突变：碱基置换后密码子虽然发生改变，但所编码的氨基酸并未改变，不产生遗传表型突变效应；
(3)截短突变/无义突变：碱基置换后原本编码氨基酸的密码子变成终止密码子，使得信使RNA翻译提前终止，导致信使RNA降解或翻译蛋白截短；
(4)终止密码子突变：碱基替换后使终止密码子变成具有氨基酸编码功能的遗传密码子，导致信使RNA持续翻译，产生具有额外氨基酸的延长蛋白质；
(5)剪接突变：发生在剪接供、受体识别位点或其相似序列中，使正常剪接位点消失或新生剪接位点，导致RNA剪接异常。错义突变和同义突变在遗传性心血管疾病中较为常见。单基因遗传性心血管疾病常见的检测方法主要包含Sanger测序(一代测序)和二代测序。Sanger测序是直接测定DNA序列的主要方法，作为变异位点的验证技术。二代测序技术可以进行全基因组测序，靶向特定基因组区域捕获测序，如Panel测序和全外显子组测序。目前，对于致病基因较为明确的遗传性心血管疾病，Panel测序是作为一线基因检测技术的推荐方案。多基因遗传性心血管疾病(如冠心病)的易感性取决于多个
基因的共同作用。易感基因变异可增加心血管疾病风险，可大致分为2类：第一类是常见变异(最小等位基因频率为1%~5%),具有较小的表型效应，第二类是中间效应变异(最小等位基因频率为1%