常见单基因遗传性心血管病基因变异致病性分析中国专家共识
摘要
基因诊断在单基因遗传性心血管病的诊断、风险分级、治疗、遗
传咨询、遗传阻断及相关实验室临床研究中起着至关重要的作用，
基因变异致病性的分类和解读是基因诊断的关键环节，但是针对单基
因遗传性心血管疾病基因变异的分类和解读目前缺乏系统性共识。该
共识汇总了常见单基因遗传性心血管病的致病基因筛选范围以及相
应基因的临床有效性分析，参照国内外指南共识、当前研究进展以及
专家意见制定了针对单基因遗传性心血管病基因变异致病性的分类
和解读标准。该共识主要依据目前公认的大型数据库确定了常见单基
因遗传心血管病的致病基因分析范围，汇总了ClinGen评分、
DisGeNET评分和MalaCards评分，并参考了2015年美国医学遗传学
基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）指南的基因致病性分
析工作框架和ClinGen专家组的推荐修订建议，将2015ACMG/AMP指
南的16条致病性证据中的10条和12条良性证据中的2条进行了更
细致的强度区分，结合定量贝叶斯分类框架的计分系统对致病性证据
和良性证据进行汇总计分，将根据经验校准的致病性概率转变为计分
值，以便在临床工作中应用。
正文
随着分子生物学技术的飞速发展，遗传因素在心血管疾病中的作
用越来越被深刻认识。在单基因遗传性心血管病领域，分子遗传学技
术的进展极大地推进了疾病机制的研究，同时，基因诊断的临床应用
也为精准诊疗模式带来了新的景象。基因诊断在单基因遗传性心血管
病的诊断、风险分级、治疗、遗传咨询及遗传阻断中起着至关重要的
作用，基因变异致病性的分类和解读则是基因诊断的关键环节。然而,
目前尚缺乏针对单基因遗传性心血管疾病基因变异分类和解读的指
南，不同机构进行基因变异致病性分类和解读时所执行的流程以及参
考的标准并不完全相同，比如对指南标准以及研究进展的跟进程度也
直接影响最后的诊断，因此不同机构对同一患者的同一个变异会给出
不同的致病性分级。目前国内大多数临床心血管医生对基因检测报告
的产生流程以及致病基因变异的判定标准并不清楚，部分医生仅能从
诊断报告中的“阴性”或“阳性”结果进行理解而忽略了基因诊断本
质上是“概率性诊断”的特点。本共识撰写参考了国际相关指南，融
合了当前研究进展，并结合专家经验，以方便分子诊断专家及临床医
生应用为出发点，第一部分系统介绍了不同心血管病的致病基因，第
二部分介绍了这些基因变异的致病性证据及致病性分级，不仅使检测
诊断机构有了相对统一的标准，而且也有助于临床医生参到分子诊
断过程，从而实现更准确的诊断。
一、常见单基因遗传性心血管病的致病基因筛范围
对于单基因遗传性心血管病的基因检测，明确筛选基因的范围非
常重要。自从大规模基因检测尤其是高通量测序的应用以后，许多基
因被报道相应疾病有关，但解读基因检测结果疾病的相关性需要
非常谨慎，尤其是在基因检测结果可能影响临床实践的情况下⑴。
按目前最为常用的全外显子测序的方法及致病性评级标准⑵，正常
人的全外显子测序也有15~20个致病/可能致病性变异；而最终基因
检测报告中，一般仅报告送检时所描述临床表现相关的检测结果。
在这种情况下，如何确定合适的目标基因将会影响基因诊断报告的质
量和可读性。如目标范围设定过小，则检测敏感度降低，可能遗漏真
正的致病基因变异；而如果囊括了过多的相关基因，则往往造成过多
的非致病变异结果尤其是意义不明确变异的出现，这可能会导致解读
困难以及误诊，并会给临床医生和患者带来困惑[34]O基因检测的漏
诊或误诊，可能造成以下危害：导致错误的亚型诊断，进而导致治疗
方向的错误；导致不必要的家系成员筛查及错误诊断，加重患者及家
系成员的心理负担；误导遗传咨询及后续的生育指导过程。因此充分
评估并明确基因变异的致病性非常重要。家族史是遗传性疾病表型的
粗略但有效的指标，变异的致病性和外显率在单基因疾病中只有通过
对有多个患病个体的家系研究才能确定。因此，在诊治遗传性心血管
病的过程中，除充分获取先证者的临床表型及相关的检查检验外，结