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文档摘要

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自由能计算药物设计的基本方法;;;;分子生物学;;9、2配体-受体相互作用得热力学过程;9、2、1结合亲和性;;;;大家有疑问的，可以询问和交流;9、2、2配体-受体结合得热力学;药物-受体相互作用时得焓、熵和自由能变化用下列公式计算:

由上式可知,从热力学得观点来看,药物-受体相互作用就是一个综合平衡得过程,并且药物还必须取一定得构象,使其能“适应”受体结合部位得“空腔”形状和构象变化。同时,为迎合药物得结合,受体得构象也会发生相应得变化,这就就是所谓得诱导契合。

;药物-受体结合,存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用。

前三种作用控制药物-受体相结合,疏水作用就是药物-受体结合得驱动力。疏水作用力强,药物和受体才能排除水分子相互结合。

药物和受体都可以与水形成氢键,两者结合时还要打破这些氢键。;综上所述,药物分子与受体结合时,需遵循以下互补匹配规则:;这些互补性质可以用分子表面性质来表示。

生物大分子和药物小分子得各种表面性质,可用分子模拟方法计算。

MOLCAD/SYBYL可计算分子得静电、氢键和疏水性质,

Delphi/InsightII可计算分子得静电性质。;9、3分子动力学与自由能微扰方法;热力学循环;;;;;;自由能计算在药物设计中得应用;;;9、4结合自由能得经验计算方法;;;;计算构象变化得影响;(1)蛋白质得构象变化

在一些复合物得结合过程中,受体得构象变化不大,而在另外一些中可能变化很大。

蛋白质在结合时得构象变化过程涉及到疏水表面得包埋(去溶剂化有利于结合)和构象得变化(包括主链和侧链得构象变化,不利于结合);;