DNA损伤修复
第一部分DNA损伤类型 2
第二部分损伤识别机制 9
第三部分核酸切除修复 16
第四部分错配修复系统 24
第五部分同源重组修复 30
第六部分非同源末端连接 36
第七部分协调修复通路 40
第八部分修复调控网络 45
第一部分DNA损伤类型
关键词
关键要点
DNA双链断裂(DSB)损伤
1.DSB是致死性最高的DNA损伤类型，可引发细胞凋亡或基因组不稳定性，常见于放射线照射和化学药物作用。
2.修复途径主要分为同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ),HR依赖Rad51蛋白介导，而NHEJ具有低错误率但可能导致基因突变。
3.前沿研究表明，DSB修复效率与细胞周期调控蛋白
ATM/ATR激酶的动态激活密切相关，其异常可诱发癌症。
碱基损伤
1.碱基损伤包括脱氨基、烷基化等，可改变碱基配对特性，如胞嘧啶脱氨基形成尿嘧啶，需通过碱基切除修复(BER)纠正。
2.环境污染物如亚硝基化合物可诱导G:C→T:A转换，BER通路缺陷与结直肠癌关联性显著。
3.新型测序技术可检测单碱基突变，为BER效率评估提供高精度工具，推动精准医疗发展。
跨链加合物损伤
1.跨链加合物由化学物质与DNA碱基共价结合形成，如苯并芘与guanine的加合物，阻碍转录和复制。
2.修复机制依赖核苷酸切除修复(NER),包括损伤识别(XP复合体)和切除修复合成(RRS)阶段。
3.NER缺陷导致Xerodermapigmentosum(XP)症，临床需通过基因编辑技术如CRISPR修复相关基因。
单链断裂(SSB)损伤
1.SSB主要由氧化应激产生，如超氧阴离子攻击鸟嘌呤，需通过SSB修复蛋白(如PARP)维持复制fork稳定性。
2.PARP抑制剂在肿瘤治疗中展现潜力，通过抑制SSB修复增强DNA交叉链接药物疗效。
3.动态磷酸化调控PARP活性成为研究热点，其时空特异性与细胞保护机制密切相关。
DNA复制叉停滞损伤
1.复制压力如fork拉扯或DNA交联可导致复制叉停滞，触发至少3种应急修复途径(如SME,FEN1)。
2.TLS蛋白(如RAD6/RAD18)协同解开停滞fork,但过度激活增加突变风险。
3.基因组测序揭示停滞位点与染色质结构异常关联，为癌
症化疗耐药机制提供新视角。
DNA结构变异(SV)损伤
1.SV包括缺失、易位、倒位等，常由复杂DNA交易过程如染色体断裂-重联引发。
2.修复异常与急性白血病和乳腺癌等疾病相关，C-MYC易位通过SV机制激活oncogene。
3.单细胞测序技术可解析SV演化轨迹，为遗传病诊断和靶向治疗提供分子图谱。
#DNA损伤修复中的DNA损伤类型
概述
DNA损伤是指DNA分子结构发生的任何改变，这些改变可能影响DNA的复制、转录或功能。DNA损伤是生物体正常生命活动过程中不可避免的现象，其产生原因多样，包括内源性因素和外源性因素。内源性因素主要来源于细胞代谢过程，如自由基的产生、碱基氧化等；外源性因素则包括紫外线辐射、化学物质暴露等。DNA损伤若未能得到及时有效的修复，可能导致基因突变、染色体畸变甚至细胞死亡，进而引发多种疾病，如癌症。因此，理解DNA损伤的类型及其修复机制对于揭示生命奥秘和疾病防治具有重要意义。
DNA损伤的主要类型
#1.化学性损伤
化学性损伤是指由化学物质引起的DNA结构改变，其种类繁多，机制复杂。常见的化学性损伤包括以下几种：
a.碱基修饰
碱基修饰是最常见的DNA化学损伤类型之一。正常DNA碱基包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。当这些碱基发生结构改变时，将影响DNA的碱基配对和遗传信息传递。
一碱基氧化：自由基等氧化剂可氧化DNA碱基，如8-羟基鸟嘌呤(8-oxoG)是鸟嘌呤常见的氧化产物。8-oxoG与胞嘧啶(C)具有相同的配对能力，但在DNA复制时可能导致G:C到T:A的突变。
一碱基脱氨基：胞嘧啶(C)可被脱氨基转变为尿嘧啶(U),在DNA复制时可能导致G:C到A:T的转换突变。腺嘌呤(A)也可被脱氨基转变为次黄嘌呤，进而转化为胸腺嘧啶(T)。
一烷基化：烷基化是指碱基上引入烷基基团，如N-甲基化、0-甲基化等。N-甲基鸟嘌呤(N-MeG)是常见的烷基化损伤，可干扰碱基配对并导致突变。
一亚硝基化：胸腺嘧啶(T)可被亚硝基化转变为5-氯胞嘧啶(5-C1C),
在DNA复制时可能导致G:C到A:T的转换突变。
b.碱基缺失或