**Lesch-Nyhan综合症，也称之自毁容貌症：其特征是智力迟钝、痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌。主要的生物化学特征是排泄尿酸量可达到正常排泄尿酸量的6倍，同时嘌呤从头合成的速率大大增加。大脑中嘌呤核苷酸补救合成途径（重要）受阻，因而降解为尿酸，过量尿酸导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。(I)G+PRPPHGPRTGMP(IMP)+PPi尿酸→中枢神经系统功能失常降解返回节第30页，共46页，星期日，2025年，2月5日（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液，部分位于线粒体中1.合成部位三、嘧啶核苷酸的合成代谢2.嘧啶环上各原子的来源氨基甲酰磷酸P479第31页，共46页，星期日，2025年，2月5日3.从头合成过程（1）UMP的合成Gln+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiGlu+氨基甲酰磷酸P480第32页，共46页，星期日，2025年，2月5日第33页，共46页，星期日，2025年，2月5日（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDPUTPCTP合成酶GlnATPGluADP+Pi二磷酸核苷激酶ATPADPUTP（三磷酸水平）P481第34页，共46页，星期日，2025年，2月5日4.嘧啶核苷酸从头合成特点：用原料先合成嘧啶环，然后再与PRPP连接生成嘧啶核苷酸。能量消耗相对嘌呤核苷酸要小。第35页，共46页，星期日，2025年，2月5日（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP嘧啶+R-1-P嘧啶核苷+Pi核苷磷酸化酶次要返回节第36页，共46页，星期日，2025年，2月5日在核苷二磷酸水平上进行还原四、脱氧核苷酸的生成（一）脱氧核苷酸的生成P481第37页，共46页，星期日，2025年，2月5日TMP合酶N5,N10-亚甲FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMP（二）胸腺嘧啶核苷酸的合成（dTMP的生成）P485第38页，共46页，星期日，2025年，2月5日核苷酸的合成及相互关系返回节P486第39页，共46页，星期日，2025年，2月5日五、核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，对核苷酸合成抑制剂的作用更敏感，由此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用，这就是化疗的生化基础。P485第40页，共46页，星期日，2025年，2月5日（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等与Gln相似竞争性抑制二氢叶酸还原酶第41页，共46页，星期日，2025年，2月5日次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤6-MP6-MP核苷酸IMPAMP和GMP-PRPP酰胺转移酶-补救合成途径-HGPRT-从头合成途径-第42页，共46页，星期日，2025年，2月5日氨基酸类似物：氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物.第43页，共46页，星期日，2025年，2月5日叶酸类似物：氨基蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)MTX第44页，共46页，星期日，2025年，2月5日二者是叶酸类似物，竞争性抑制FH2还原酶的活性，使叶酸无法有效地转变为FH4；影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中一碳单位的转移，减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。合成酶第45页，共46页，星期日，2025年，2月5日甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX第46页，共46页