P53靶向纳米药物开发
■目录
■CONTENTS
第一部分p53功能与肿瘤机制2
第二部分纳米药物设计原理9
第三部分核酸适配体靶向策15
第四部分药物递送系统构建21
第五部分细胞内吞作用调控26
第六部分p53蛋白激活机制32
第七部分药物体内药代动力学40
第八部分临床转化应用前景46
第一部分p53功能与肿瘤机制
关键词关键要点
p53肿瘤抑制蛋白的结构与
功能特性1.p53蛋白具有独特的结构域组成，包括DNA结合域
（DBD）、转录激活域（TAD）和卵巢肿瘤（ODD）域，这
些结构域协同参与其生物学功能。
2.在正常细胞中，p53以非活性的多聚体形式存在，受到
MDM2等抑制蛋白的调控，而在应激条件下被激活，发挥
转录因子作用。
3.激活的p53可诱导细胞周期停滞、DNA修复或凋亡，从
而抑制肿瘤发生，其功能特性使其成为理想的靶向对象。
p53突变与肿瘤发生发展的
分子机制1.约50%的人类肿瘤存在p53基因突变或缺失，导致其转
录活性丧失，无法有效抑制细胞增殖和基因组稳定性。
2.p53突变通过失活信号通路，促进细胞永生、侵袭转移和
化疗耐药，是肿瘤进展的关键驱动因素。
3.研究表明，p53突变型（mutantp53）可转化为致癌蛋白，
进一步加剧肿瘤异质性，为靶向治疗带来挑战。
p53调控的关键下游信号通
路1.p53可直接调控GADD45.p21、BAX等基因的表达，激
活细胞周期阻滞（如WAF1/IP1）和凋亡通路。
2.通过与MDM2、ATM等蛋白相互作用，p53调控自身稳
定性及DNA损伤应答，维持基因组稳态。
3.这些通路在肿瘤抑制中具有冗余性，但任一环节失调均
可能导致肿瘤发生，为药物干预提供靶点。
表观遗传修饰对p53功能的
影响1.DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传改变可抑制p53启
动子活性，导致野生型p53（WTp53）沉默，即“沉默突变”。
2.靶向表观遗传调控（如使用HDA抑制剂）可重新激活
WTp53,为治疗p53失活型肿瘤提供新策。
3.组蛋白去乙酰化酶（HDA）抑制剂已进入临床试验，显
示通过恢复p53功能延缓肿瘤进展的潜力。
p53与肿瘤微环境的相互作
用1.p53可调控血管生成抑制因子（如Angiogenin）和免疫检
查点（如PD-L1）的表达，影