临床ESA低反应、铁缺乏评估难等肾性贫血诊疗难点梳理
贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现，既是肾脏疾病重要的并发症，也是常见的合并疾病。不仅影响肾脏疾病患者的生活质量，而且增加肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡的风险。如何合理管控亟须引起重视。
肾性贫血存在8大挑战
与此同时，目前对肾性贫血的认识仍然存在很多不足：
（1）鉴于?ESA?的副作用，推荐尽可能的减少ESA用量，以致对Hb靶目标上限进行限制。
（2）对于ESA治疗的启用时机、ESA用量、Hb明确靶目标尚无充分的循证医学证据支持。
（3）不同地区、国家ESA用量差距较大，影响ESAs反应性的原因复杂。
（4）CKD患者铁缺乏的标准未充分明确，合适的铁剂补充剂量尚存在争议。
（5）HIF-PHI类药物的安全性问题尚未得到充分阐明，KDIGO指南对其应用的推荐仍持谨慎态度。
（6）现有肾性贫血药物的治疗下，Hb波动明显。
（7）目前肾性贫血的治疗推荐均是基于ESA和铁剂的数据，新型药物是否有望改变肾性贫血的治疗格局仍需大量数据研究。
（8）除红细胞的数量外，CKD患者中亦存在明显红细胞寿命的缩短，红细胞质量的改变在CKD发展过程中的作用尚未得到充分认识。
ESA时机、剂量、靶目标
不同国家地区ESA剂量差别较大，以中国、日本、北美为例，分别为9,000、4,000、12,000单位/周。
同时，ESA低反应的定义尚不明确。多项研究表明，ESA反应性是相对概念，同一组人群中ESA反应性越差，预后越差。对此情况，临床考虑尽可能寻找低反应原因，减少ESA用量。
2025KDIGO指南草案对ESA治疗推荐贯彻了这一理念，同时在时机、剂量等方面相对模糊，强调自适应性：
成人CKDG5DHb≤90～100g/L，启动ESA治疗（2D）。
成人CKDESA治疗Hb靶目标115g/L（1D）。
ESA起始剂量根据Hb水平、体重、临床情况决定至少每4周调整一次ESA剂量，但如Hb2周升高超过10g/L，剂量减少25～50%。
尽可能小剂量的ESA维持Hb靶目标。
急性卒中、血管通路栓塞、血栓栓塞事件暂停ESA，根据风险获益评估重启时机。
合并活动性肿瘤，特别是肿瘤有望治愈时，充分权衡ESA使用。
当CKD合并肿瘤时，有研究认为，对于化疗引起的贫血，40,000单位/周或80,000单位/2周是合适的剂量，对于肾性贫血，使用最低剂量，并考虑该人群肿瘤进展风险。
ESA反应性原因复杂
2025KDIGO指南草案指出，影响ESA反应性的常见原因包括：①铁缺乏；②炎症（感染、透析导管相关、自身免疫）；③甲旁亢；④失血；⑤透析不充分；⑥恶性肿瘤；⑦血液系统异常（Hb异常、MM、溶血、纯红再障）；⑧营养缺乏；⑨药物影响（如RASi）；⑩不明原因（约30%）。
IL-6单抗Ziltivekimab可以提高IL-6介导炎症效应易感基因的HD患者，有效减轻体内炎症状态，改善Hb水平，减少ESA用量。
此外，横断面研究（n=173）认为硒具有抗氧化作用，血浆硒水平越高，ESA反应性越好。血清镁水平与ESA抵抗性成反比，可降低全因死亡率和心血管死亡风险。
药物方面，JACC文章显示，依那普利是贫血的独立危险因素。DAPA-CKD研究后置分析显示，达格列净组Hb水平高于对照组。另外，有研究揭示?SGLT2i?存在改善铁利用的病理生理机制。
铁缺乏评价困难，补充剂量存争议
准确地评估CKD患者铁状态十分困难，铁缺乏诊断标准尚未确立。
常用的口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁、柠檬酸亚铁、多麦芽铁、Sucrosomialiron等，副作用主要是消化道症状、便秘等。
然而，近年来随着静脉铁剂的应用增多，出现了大量静脉铁剂相关低磷血症病例报告，症状以全身无力、疲劳、骨和肌肉疼痛、骨软化伴骨折为主。前瞻性研究将整个生化级联反应概括为?6H综合征，即静脉铁剂抑制FGF-23裂解导致高FGF-23水平、尿磷增多、低血磷、维生素D缺乏、低血钙、继发性甲旁亢。
在这一背景下，2025KDIGO指南草案对铁剂应用的推荐如下：
CKDG5HD：SF≤500μg/mL+TSAT≤30%启动铁剂治疗（2D），推荐静脉铁剂。
CKDND/CKDG5PD：SF100μg/mL+TSAT40%或100SF300μg/mL+TSAT25%启动铁剂治疗口服或静脉铁剂。
CKDSF≥700μg/mL或TSAT≥40%，停止