紫杉醇生产工艺第1页，共39页，星期日，2025年，2月5日抗癌药物需求:全球每年:因癌症死亡的有600余万另有新诊断的癌症患者约1000余万估计现有癌症患者约4000万中国每年：
年死亡130万人新诊癌症患者约160万人现存癌症患者总数600万人以上紫杉醇生产工艺概述第2页，共39页，星期日，2025年，2月5日
具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。紫杉醇作用机理明确:紫杉醇生产工艺概述第3页，共39页，星期日，2025年，2月5日6.1.1紫杉醇类药物紫杉醇生产工艺概述临床应用晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的治疗效果（25%-30%）2)晚期非小细胞肺癌有效率达31%3)对晚期卵巢癌有效率达30%4)胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%。第4页，共39页，星期日，2025年，2月5日6.1.1紫杉醇类药物三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链紫杉醇生产工艺概述紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质分子式C47H51NO14分子量853.9211个手性中心OH(CH3)3O难溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷和乙腈。第5页，共39页，星期日，2025年，2月5日6.1.2紫杉醇的生产工艺路线研究？紫杉醇生产工艺概述第6页，共39页，星期日，2025年，2月5日红豆杉与紫杉醇-原料来源问题1)天然提取工艺路线第7页，共39页，星期日，2025年，2月5日Phyton克服细胞培养过程的各种技术障碍，突破细胞培养生产紫杉醇技术，生产过程得到FDA认证；2002年7月10日--Phyton,Inc.与Bristol-MyersSquibb签署长期合作协议用细胞培养生产紫杉醇；2004年6月28日Bristol-MyersSquibb获总统绿色化学挑战奖。2)生物工程方法生产紫杉醇紫杉醇生产工艺概述第8页，共39页，星期日，2025年，2月5日3)化学全合成（1）Holton路线-线性合成途径该路线的策略是A→AB→ABC。（2）Nicoloau路线-会聚式A环和C环→八元B环，得到ABC三环化合物。（3）Danishefsky路线-会聚式D环→与A和C、D环片段连接，合成八元B环。紫杉醇生产工艺概述ABCD反应步骤多达20—25步大量使用手性试剂反应条件极难控制制备成本昂贵具有重要的理论意义，但不适合大规模工业生产。第9页，共39页，星期日，2025年，2月5日4)半合成紫杉醇母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H）侧链：化学合成；侧链：(2R,3S)-3-N--苯甲酰苯异丝氨酸避免了合成紫杉醇复杂的母环部分紫杉醇生产工艺概述第10页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺1)非手性侧链2)手性侧链3)侧链前体物6.2紫杉醇侧链原料制备工艺第11页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺1)非手性侧链原料:反式肉桂酸缺点:活性侧链选择性较差第12页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺2)手性侧链原料:2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物方法:有双键不对称氧化法和醛醇反应法第13页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺2)手性侧链双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线第14页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺2)手性侧链醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线第15页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺3)侧链前体物原料:环状侧链前体有?－内酰胺型噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型第16页，共39页，星期日，2025年，2月5日立体构型控制第17页，共39页，星期日，2025年，2月5日第六章生产工艺3)侧链前体物β-内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线第18页，共39页，星期日，2025年，2月5日6