药物合成反应第三章酰化反应详解演示文稿
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（优选）药物合成反应第三章酰化反应
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2分类：
根据接受酰基原子的不同可分为：
氧酰化、氮酰化、碳酰化
3意义：
药物本身有酰基
前药原理（结构修饰和前体药物）
合成手段（羟基、胺基等基团的保护）
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硝苯地平
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常用的酰化试剂
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概述酰化机理:加成-消除机理
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
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在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′
R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行
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催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
例：
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第一节酰化反应机理
一、电子反应机理
1.亲电反应机理
1）单分子历程-酰卤、酸酐
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2）双分子历程
酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。
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3）酰化剂的强弱顺序
离去基团Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或pKa越小，酸性越强
注意：以上强弱顺序不是绝对的
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4）被酰化物的活性
亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量
RNH2ROHRH
R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2ArNH2及ROHArOH
R的影响：立体位阻大(如醇/胺)，酰化困难。
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2.亲核反应机理
极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943
二、自由基反应机理
产物复杂，应用有限
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第二节氧原子的酰化反应
是一类形成羧酸酯的反应
是羧酸的酯化反应
是羧酸衍生物的醇解反应
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1)羧酸为酰化剂
提高收率:
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
(1)增加反应物浓度
(2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。
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酯化反应的机理
*1加成－消除机理
双分子反应一步活化能较高
质子转移
加成
消除
四面体正离子
-H2O
-H+
按加成－消除机制进行反应，是酰氧键断裂
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*3oROH按此反应机理进行酯化。
*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化
反应产率很低。
*2碳正离子机理
属于SN1机理
该反应机理也从同位素方法中得到了证明
(CH3)3C-OH
H+
(CH3)3COH2
+
-H2O
-H+
按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂
+(CH3)3COH
+H2O
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仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
*3酰基正离子机理
H2SO4(浓)
-H+
属于SN1机理
78%
CH3OH
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醇的酰基化:加成-消除机理
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底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的