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[IF64.8+30.5]盘点T细胞在肿瘤领域的最新进展，洞悉T细胞前沿研究
思路！
T细胞是淋巴细胞的主要组分，它在许多疾病的防御中都起着至关重要的作用，包括对感染的清除、肿瘤的抑制以
及在自身免疫性疾病中维持免疫耐受。因此，研究T细胞对于理解免疫调节和开发新的治疗策略具有重要意义。
近年来，出现了一系列基于T细胞的免疫疗法，其中研究最热门的就是过继性T细胞疗法（ACT），它包括两种主
要形式：TIL疗法（TumorInfiltratingLymphocyteTherapy），从患者肿瘤中分离出肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），
在体外扩增后再输回患者体内，增强对肿瘤的免疫反应；TCR-T和CAR-T疗法，通过基因工程技术改造T细胞，使其
表达特定的T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR），从而能够识别并攻击特定的肿瘤抗原。最近，Nature更是
发布了在TCR-T和CAR-T疗法取得的突破性研究进展，包括通过改造T细胞让TCR-T和CAR-T细胞抗癌能力提高百
倍、CD61与CD103配对能够促进TCR信号抑制耗竭从而增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫！接下来，小优就带大家具体
来看看这些最新进展以及它们的研究思路吧～
提示：由于干货较多,篇幅较长,阅读大约需15分钟,建议先收藏哦！下拉到文末，有科研互动交流通道等你前往~
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标题
NaturallyoccurringTcellmutationsenhanceengineeredTcelltherapies
发表时间
2024.2.7
期刊
Nature（IF：64.8）
文章概述：
T细胞疗法在血液癌症的治疗中已经取得了突破性进展，但由于T细胞耗竭、在体内持久性差、免疫抑制微环境等
因素，可能会阻碍治疗效果。在人类T细胞癌中，T细胞会发生突变，从而增强自身对肿瘤免疫微环境的适应性，因此，
作者将研究方向转移到T细胞的突变上。通过筛选来自T细胞肿瘤的71个突变对T细胞信号、细胞因子产生和肿瘤体
内持久性影响，作者发现了一种融合基因——CARD11-PIK3R3，它可以显著增加AP-1和NF-κB信号、IL-2的产生以
及增强对体内外的肿瘤杀伤力。
文章主要内容
01体内外突变筛选
在体外突变筛选实验中，本研究构建了一个包含71个突变和45个野生型对照的文库。通过体外共培养实验（图
1a），综合流式细胞仪、Elisa等检测方法，发现了许多突变对TCR依赖的信号和T细胞表型产生了各种显著影响，例
如AP-1报告基因的表达可以下调60%或增加近三倍，IL-2在BRAF突变中增加了15到396倍，在CARD11突变中
增加了114到359倍(图1b-e)。
在体内突变筛选实验中，作者在异种移植模型中系统地筛选了原代人类CART细胞的突变，将原代人类T细胞与
CD19-BBz-CAR和突变构建体共转导，然后注射到免疫缺陷小鼠体内，使小鼠皮下携带CD19-K562肿瘤。经过鉴定，
显著富含肿瘤浸润性T细胞的构建体包括MYCN、CARD11与PIK3R3融合体、CCND3、野生型MYCN，STAT3与
RLTPR（图1f）。
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图1：在体外和体内筛查确定了重编程CAR信号和功能输出的T细胞突变