冻干粉针剂车间CCS风险评估报告
风险评估
代号：
YZJ药业集团
版本号：1.0
冻干粉针车间CCS风险评估报告
文件名称
冻干粉针剂车间CCS风险评估报告
文件编号
版本号
1.0
部门
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日期
制定人
QA：
审核人
QA：
QA主管：
车间副主任：
制造部部长:
技术部部长：
质量管理一部副部长：
批准人
质量管理负责人：
本文件共计346所描述内容为冻干粉针剂车间CCS风险评估报告的相关内容，请文件审核和批准人员仔细阅读每一页，在本页签名即代表已审阅并批准本文件的每一页。
目录
TOC\o1-3\h\z\u一、风险评估背景与目的 1
二、风险评估适用范围 2
三、风险评估工具 5
四、风险评估小组人员及职责 5
五、风险评估活动流程 6
六、风险接受与评估结论 10
七、风险回顾 11
八、其他相关内容 11
九、修改历史 16
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一、风险评估背景与目的
基于2020年EUGMP附录1《无菌产品生产》第二次征求意见稿，在意见稿中完全融入了质量风险管理的概念，明确提出药企应该建立污染控制策略（CCS），并在整个厂房设施内得以实施，以确定出所有关键控制点，并评估用于管理污染相关风险所用的所有控制措施（设计，程序性、技术性和组织性措施）和监测措施的有效性。并要求CCS应积极更新，以推动生产和控制方法的持续改进。
污染控制策略（CCS）是指针对微生物、热原和微粒的一系列有计划的控制措施，源于现有产品和工艺的理解并确保工艺性能和产品质量。控制措施可包括，原料药和制剂的物料和组分相关的参数和属性，厂房设施设备的操作条件，中间过程控制，成品质量标准，以及相关方法和监控频次。
其中CCS的污染控制三大目标为：微生物、热原和微粒，污染控制策略旨在有效控制无菌产品生产过程中的微生物、热原及微粒负载，提高产品的无菌保证水平。
微生物主要包括细菌、真菌及病毒，其主要来源有：1）源头污染来源：原辅料、包装材料、中间体；2）过程污染来源：人员、设备、厂房设施、工艺控制和中间产品；3）终端污染来源：无菌检验、取样。药品生产时微生物的污染途径有：1）自身污染：自身携带微生物导致污染；2）接触污染：由于和非无菌或微生物污染的用具、器械、物料、空气、人等接触而产生污染；3）其他污染：由其他因素引入污染（如昆虫）。
热原（Pyrogen）是指可以使哺乳动物发热的一种物质。热原通常是内毒素、细菌细胞生长时候脱落的有机化合物（脂多糖类）、或者是死细胞残留物。它们是化学和物理特性稳定，并且在能杀死细菌的条件下也不一定能被消灭的。其中热源污染的四大途径：1）注射用水：注射用水是设备、器具清洗、溶液配制的基础，这是注射剂出现热原污染的一个重要的原因。例如：蒸馏水器结构不合理，或操作不当，在制备过程中热原可以随着未汽化的水滴进入蒸馏水；同样注射用水在长期循环过程中，如果出现微生物滋生，也会引发内毒素污染；2）从原辅料中带入：包装不适宜或者破损，以及一些本身容易滋长微生物的原辅料，如胰岛素，葡萄糖等，都会导致热原的污染；3）从容器、用具、管道和装置等带入：如：器具清洗后未能及时干燥，滋生微生物，继而引发热原污染；清洗过程不彻底或者被外部清洗水污染；在灭菌除热原过程中灭菌工艺条件发生偏离，导致除热原失效。4）制备过程中的污染：制备过程中，由于操作时间长，装置不密闭，人员操作不当等都会增加微生物污染的机会，从而可能产生热原。
微粒即为一些可见和不可见的微粒，目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm，为可见异物。粒径小于50μm的为不溶性微粒。微粒的主要来源包括：1）外来微粒：外源的或初始外来物，包括头发、生产无关的纤维、淀粉、矿物质、昆虫，以及类似的无机和有机物；2）内在微粒：微粒可能来自设备、环境、人员、内包装材料等等，微粒可能是在工艺过程中引入的，或是在容器准备或清洗过程中未能完全清除掉，接触的材料主要包括不锈钢、密封件、垫片、包装玻璃和胶塞、过滤器、有机硅润滑剂等；3）固有微粒：特定的产品已知的或预期产生的微粒，与特定产品配方有关，如蛋白质产品效期内形成聚集链；4）过程产生的微粒：微粒来自于产品加工过程。有摩擦、切割、冲刷、受热等加工工艺产生的设备材料上引起的颗粒脱落。
针对以上三大污染控制目标，建立的污染控制策略（CCS）应当是无菌产品生产与质量相关的一整套对微粒、热原和微生物污染的控制措施和方法的综合。目前我公司针对各体系模块均有相应的污染控制措施，并规定于各个管理、生产操作、设备操作、维护SOP中，并没有形成系统化的污染控制策略文件，因此本文件旨在以冻干粉针剂车间为例