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文献解析|p53抑制BCL-2活性的新机制揭示
一、引言
在肿瘤学的研究领域中，抑瘤基因p53与抗凋亡蛋白BCL-2的相互作用一直是科学家们关注的焦点。p53作为肿瘤发生过程中最常
突变的基因，其在细胞凋亡调控中的重要作用不言而喻。而BCL-2作为调节线粒体凋亡通路的关键蛋白，其抗凋亡活性也是肿瘤耐药机
制中的重要一环。近日，国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室的陈永恒教授团队在国际权威期刊《自
然通讯》上发表了一项原创性研究，揭示了p53抑制BCL-2活性的新机制。这一发现不仅为理解p53与BCL-2的相互作用提供了新的
视角，也为抗癌药物的研发提供了新的思路。
二、研究背景
抑瘤基因p53在细胞周期调控、DNA损伤修复以及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。当细胞受到DNA损伤等应激刺激时，p53会
被激活并诱导一系列下游基因的表达，从而引发细胞周期阻滞、DNA修复或细胞凋亡等反应。而BCL-2作为B细胞淋巴瘤/白血病-2
（B-celllymphoma-2）蛋白家族的成员之一，其主要功能是抑制细胞凋亡，维持细胞的生存。在多种肿瘤中，BCL-2的高表达往往与
肿瘤的耐药性和不良预后密切相关。
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尽管p53和BCL-2在细胞凋亡调控中扮演着重要角色，但二者之间的相互作用机制一直存在争议。传统观点认为，p53主要通过转
录依赖的方式调控凋亡相关基因的表达来影响细胞凋亡。然而，近年来越来越多的研究表明，p53还可以通过非转录依赖的方式与BCL-2
直接相互作用并抑制其活性。但这一过程的分子机制尚不清楚，成为肿瘤学领域亟待解决的重要问题。
三、研究方法与结果
在本项研究中，陈永恒教授团队采用了一系列先进的技术手段，包括蛋白质结晶学、分子动力学模拟以及细胞生物学实验等，深入
解析了p53与BCL-2的复合物结构，并揭示了二者相互作用的分子机制。
首先，研究团队通过蛋白质结晶学方法成功解析了p53与BCL-2的复合物结构。这一结构显示，p53直接结合在BCL-2蛋白表面
的BH3疏水结合口袋上。而该BH3疏水口袋是BCL-2结合同家族促凋亡蛋白成员（如BAX、BAK等）的主要区域，也是临床靶向药物
（如维奈托克Venetoclax）的靶向作用位置。这一发现为理解p53与BCL-2的相互作用提供了重要的结构基础。
进一步的研究发现，p53和BCL-2家族中促凋亡蛋白BAX在BCL-2口袋中的结合位点基本相同，二者与BCL-2结合时存在竞争关
系。当p53与BCL-2结合后，会占据BCL-2的BH3疏水口袋，从而阻止BAX等促凋亡蛋白与BCL-2的结合。这一竞争性抑制作用导
致BCL-2的抗凋亡活性被拮抗，进而促进促凋亡BCL-2家族蛋白的释放和细胞凋亡的激活。
为了验证这一机制，研究团队还进行了一系列细胞生物学实验。他们发现，在过表达p53的细胞中，BCL-2的抗凋亡活性被显著抑
制，细胞凋亡率明显增加。同时，他们还发现了一些与p53和BCL-2相互作用相关的信号通路变化，如线粒体膜电位的降低、细胞色素
C的释放以及CASPASE家族的激活等。这些实验结果进一步支持了p53通过竞争性抑制BCL-2与其家族促凋亡蛋白相互作用来促进细
胞凋亡的新机制。
四、研究意义与讨论
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本研究首次揭示了p53结合抗凋亡蛋白BCL-2的结构基础，并阐明了p53通过竞争性抑制BCL-2与其家族促凋亡蛋白相互作用以
转录非依赖性方式促进细胞凋亡的新机制。这一发现不仅为理解p53与BCL-2的相互作用提供了新的视角，也为抗癌药物的研发提供了
新的思路。