皮肤微环境中的细胞衰老与炎症衰老2025
01引言
随着衰老过程的发生，人体解决炎症的能力显著降低，导致促炎症和抗炎
症之间的失。这导致一种被称为炎性老化的慢性低度促炎症状态，加
速了与年龄相关的疾病，如糖尿病、心脏病，甚至某些类型的癌症1。它
由多种促炎症细胞因子的系统性增加驱动，并受到几种外在因素的显著影
响，包括紫外线辐射（UVR）、空气颗粒物（PM）和微生物组I值得注
意的是，细胞衰老源于内在（增殖耗竭和端粒缩短）和外在压力以及原癌
基因的激活2。衰老细胞表现出一种被称为衰老相关分泌表型（SASP）的
改变性分泌组，它分泌促炎症细胞因子，显著改变皮肤微环境3。细胞衰
老可以在胚胎发生和伤口愈合等若干生理条件下短暂发生；相比之下，由
于皮肤老化过程导致的衰老主要是一种持续的永久状态4o在本综述中，
我们讨论了皮肤老化过程中细胞衰老和炎性老化的最新进展。
02成纤维细胞衰老
一个新兴的假说认为，成纤维细胞衰老是皮肤老化过程的主要驱动因素，
因为衰老相关分泌表型（SASPs）的释放增加且细胞增殖不可逆转地停滞
4o成纤维细胞是构成皮肤真皮层的主要细胞类型。它们产生细胞外基质
（ECM）的重要组成部分，如胶原蛋白5。在皮肤老化过程中，ECM经
历显著的结构改变和降解，导致真皮变薄和弹性丧失的老化表型，最终导
致皱纹形成6o永久性衰老或皮肤老化可由内在和外在压力因素在非复制
(衰老)成纤维细胞中诱导，这些因素导致端粒缩短、线粒体功能障碍和
随后的DNA损伤反应信号通路激活，引起细胞周期停滞7-口。随后衰老
成纤维细胞数量的增加导致富含促炎症细胞因子的SASPs产生，包括白
细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-18、基质金属蛋白酶(MMPs)和各
种其他炎症趋化因子12。这些细胞因子可诱导c-Jn氨基末端激酶(JNK)
和转录因子激活蛋白(AP-1),随后激活MMPs,导致胶原蛋白降解和
弹性丧失，因而形成皱纹“vs。成纤维细胞中获得的类衰老表型表现为
细胞周期依赖性激酶＞pl6INK4a和p21、肿瘤蛋白p53水平升高，以及
衰老相关B-半乳糖昔酶(SA-p-gal)的表达，这些均受到紫外线辐射(UVR)
的关键影响2。体外实验中，暴露于B型紫外线(UVB)的皮肤细胞类
型，包括成纤维细胞和角质形成细胞，表现出DNA损伤和细胞周期停滞，
这通过衰老标志物的表达得到证实，如增加的SASPs和降低的Lamin
Bl16-18o相反，体内实验表明，慢性低剂量UVB暴露导致DNA损伤
积累和LaminBl表达减少，这些变化发生在小鼠表皮的衰老细胞中，
明确地位于基底层和基底上层，而非真皮层2。UVR还能通过激活AP-1
和p53来抑制肿瘤生长因子(TGF)书信号通路2。。TGF-p是一种细胞
因子，通过Smad通路促进细胞外基质(ECM)形成，导致基质金属蛋
白酶(MMPs)下调和ECM基因表达增强。TGF-p信号通路是通过结
缔组织生长因子(CTGF)诱导I型前胶原合成和分泌的主要通路之一。
TGF-P/SMAD3信号通路受损导致CTGF依赖性I型胶原合成减少，
同时增加MMP1诱导的胶原降解，进而导致真皮变薄。因此，紫外线辐
射引起的TGF-B信号通路减弱对皱纹形成有重要贡献2】。此外，TGF-
P通过Smad和JNK依赖方式增加BeclinK自噬相关基因(ATG)
5和ATG7的mRNA表达来调节自噬的激活/诱导22。真皮成纤维细
胞中的自噬在老化过程和外部刺激(如紫外线辐射和颗粒物)诱导的损伤
条件下的皮肤稳态中发挥关键作用，通过修复细胞机器23。自噬缺乏导致
炎症小体激活引起的皮肤过度炎症反应，从而增加老化表型。有趣的是,
自噬系统和昼夜节律钟抵抗组织退化并支持多种生物体的长寿2,因此,
老化的真皮成纤维细胞表现出自噬反应受损，这是由于昼夜节律调节因子
2和微染色体维持7解旋酶(昼夜振荡器的转录抑制组分)表达减少所致
23-25。真皮成纤维细胞还释放胰岛素样生长因子(IGF)-1,这对表皮细
胞增殖和分化的平调节至关重要4o由于老化真皮成纤维细胞中功能障
碍的线粒体产生超氧阴离子增加，衰老成纤维细胞中的IGF-1信号通路
显著降低26。IGF-1通路的抑制不仅抑制真皮中的胶原蛋白合成，还由于
DNA损伤诱导的磷酸化组蛋白yH2AX和pl6INK4a阳性表皮细胞积累
增加，