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CTLA-4与CD80及CD86结合的非等价
性
CD86
CTLA-4与PD-1均属于免疫系统中的“资深”检查点分子。具体而言，CTLA-4的基因在1987年即被科学家成功克隆，而PD-1
的基因则紧随其后，在1992年被克隆出来。
在过去的二十多年间，通过广泛的基础与临床研究，科学家们揭示了CTLA-4抑制剂的一个重要副作用：它会抑制调节性T细胞（Treg）
的功能，从而可能触发自身免疫反应，这是影响其安全性的一个关键因素。相比之下，PD-1抑制剂则具有激活Treg的作用。因此，将
这两种抑制剂联合使用，可以相互补充，达到协同增效的效果，实现疗效上的“1+1＞2”。
为了推动免疫检查点抑制剂在药物研发和临床应用中的进步，我们需要不断跟进并更新该领域的前沿知识。近期，《Nature
Immunology》杂志上发表的一项新研究进一步指出，在CD80和CD86这两种CTLA-4的潜在配体中，CD86才是调节CTLA-4功能
的核心分子。这一发现为我们更深入地理解CTLA-4的生物学作用及其与PD-1抑制剂的联合应用提供了新的视角。
CD80和CD86差异
CD28-CTLA-4构成了一个核心的免疫调节体系，其中CD28与CTLA-4虽共享CD80和CD86作为配体，却展现出截然相反的功
能特性。这种功能上的差异源于它们与配体间复杂的相互作用。
CD80和CD86在表达模式和序列上存在显著差异。它们在单核细胞、记忆B细胞、树突状细胞以及T细胞（包括Treg）上的表达
各有特点，且它们的氨基酸序列仅有约25%的同源性。在亲和力方面，CD80对CD28和CTLA-4均展现出较高的亲和力，尤其是与CTLA-4
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的亲和力极强（CD80-CTLA-4约为0.2μM），而CD86与这两者的相互作用则相对较弱。值得注意的是，CD80与CTLA-4之间能形
成异常高亲和性的二聚体-二聚体相互作用，这进一步增强了它们之间的结合能力，与CD86和CTLA-4之间较低亲和力的单体相互作用
形成鲜明对比。
这些表达、序列及亲和力上的差异共同塑造了CD28-CTLA-4免疫调节系统的复杂性和精确性，为深入理解免疫应答的调控机制提
供了重要线索。
CD86更有效调控CTLA-4
转内吞作用（transendocytosis,TE）是CTLA-4一种独特的作用机制，它通过CTLA-4的快速内吞和再循环过程，有效地限制了其
配体CD80和CD86与免疫激活受体CD28的结合。
在这一机制中，CTLA-4与CD80的高亲和力结合使得CD80被一同内吞，并伴随着CTLA-4的泛素化修饰，随后被运输至晚期核
内体和溶酶体进行降解。这一过程减少了CD80在细胞表面的数量，从而降低了其与CD28结合的机会。
相比之下，CTLA-4与CD86的亲和力较低，导致CD86在内化后容易从CTLA-4上解离。这使得CTLA-4保持未修饰状态，并能
够迅速再循环至细胞表面，继续捕获更多的配体。这种差异性的内化与再循环机制，使得CTLA-4能够更有效地调节CD28的激活，从
而在免疫应答中发挥关键的负向调控作用。
在某些遗传性疾病中，如转运蛋白LRBA（脂多糖结合和转运相关蛋白A）缺陷，CTLA-4的转内吞作用（TE）受到了特定的影响。
具体而言，这种缺陷对CD86的TE影响更为显著，相较于CD80而言。由于这种不平衡，CTLA-4的再循环过程受到了干扰，导致其无
法正常地在免疫系统中发挥调节作用。
这种CTLA-4功能的异常进而引发了一系列自身免疫性疾病。其中包括