*************************************蛋白激酶A（PKA）结构组成PKA是四聚体，由两个调节亚基(R)和两个催化亚基(C)组成。调节亚基有四种亚型(RIα,RIβ,RIIα,RIIβ)，催化亚基有三种亚型(Cα,Cβ,Cγ)。不同亚型组合形成不同PKA同工酶，具有不同组织分布和调控特性。激活机制每个R亚基含有两个cAMP结合位点。当胞内cAMP浓度升高时，两个cAMP分子结合每个R亚基，导致R亚基构象变化，释放C亚基。游离的C亚基具有催化活性，可磷酸化多种底物蛋白。空间定位PKA的空间定位主要通过A-激酶锚定蛋白(AKAP)实现。AKAP是一类具有PKA结合结构域的蛋白家族，能特异性结合R亚基，将PKA定位于特定细胞区室，如细胞膜、内质网、线粒体或核周围。这种定位确保PKA靠近特定底物，增强信号特异性。底物磷酸化活化的PKAC亚基识别并磷酸化含有特定序列(R-R-X-S/T-Φ，其中X为任意氨基酸，Φ为疏水氨基酸)的底物蛋白。这些底物包括代谢酶、离子通道、转录因子和其他信号分子，通过磷酸化修饰改变它们的活性、稳定性或相互作用。PKA调控多种细胞过程，包括代谢、基因表达、细胞分化和突触可塑性。其功能紊乱与多种疾病相关，如内分泌疾病、心血管疾病和某些癌症。理解PKA的调控机制对开发靶向治疗具有重要意义。cAMP响应元件结合蛋白（CREB）CREB结构CREB是一个含262个氨基酸的转录因子，属于bZIP家族。它由三个功能结构域组成：N端含有磷酸化位点的转录激活结构域(KID)，中间是组成型激活结构域(Q2)，C端含有碱性亮氨酸拉链结构域，负责DNA结合和二聚化。CREB主要通过KID结构域上Ser133位点的磷酸化被激活。CREB激活多种信号通路可导致CREB磷酸化激活，包括cAMP-PKA通路、生长因子激活的MAPK-MSK通路和钙离子信号通过CaMK通路。这种多通路汇聚使CREB成为整合多种细胞外信号的关键节点。PKA磷酸化Ser133后，CREB与转录共激活因子CBP(CREB结合蛋白)或p300结合，招募转录机器。基因调控活化的CREB二聚体结合到目标基因启动子区的cAMP响应元件(CRE)上，典型序列为TGACGTCA。CREB调控数百个靶基因，包括参与细胞增殖、分化、代谢和神经可塑性的基因。CREB靶基因包括c-fos、BDNF、NR4A2和多种神经递质合成酶等。功能意义CREB在多种生理过程中发挥关键作用，特别是在神经系统中。它参与长期记忆形成、神经元存活和突触可塑性。在肝脏中，CREB介导胰高血糖素对糖异生的调控。在内分泌系统中，它参与调控激素合成。CREB活性异常与多种疾病相关，包括认知障碍、抑郁症和某些癌症。第六章：蛋白质磷酸化和去磷酸化酪氨酸激酶酪氨酸激酶样AGC家族CAMK家族CMGC家族STE家族其他类型蛋白质磷酸化是生物体内最普遍的翻译后修饰，由蛋白激酶催化ATP中的γ-磷酸基团转移到底物蛋白的特定氨基酸残基（主要是丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸）上。人类基因组编码约518种蛋白激酶，构成了人类激酶组，占编码基因总数的约2%。磷酸化修饰能够改变蛋白质的构象、活性、稳定性、亚细胞定位和相互作用，从而调控蛋白功能。去磷酸化过程由蛋白磷酸酶催化，移除磷酸基团，使蛋白质回到非磷酸化状态。蛋白质磷酸化和去磷酸化的动态平衡是信号传导和细胞功能调控的核心机制，也是药物开发的重要靶点。蛋白激酶的分类1按底物特异性分类根据磷酸化的氨基酸残基类型，蛋白激酶可分为丝氨酸/苏氨酸激酶（磷酸化Ser或Thr残基）、酪氨酸激酶（磷酸化Tyr残基）和双特异性激酶（既能磷酸化Ser/Thr，也能磷酸化Tyr）。其中丝氨酸/苏氨酸激酶最为常见，约占人类激酶组的80%。2按结构和进化关系分类根据催化结构域的序列同源性和生化特性，人类激酶组可分为七大组：AGC组（包括PKA、PKG和PKC）、CAMK组（钙调蛋白依赖性激酶）、CMGC组（包括CDK、MAPK等）、TK组（酪氨酸激酶）、TKL组（酪氨酸激酶样）、STE组（MAPK级联上游激酶）和CK1组（酪蛋白激酶1）。此外还有一些不归入主要组的其他激酶。3按细胞定位分类根据亚细胞定位，蛋白激酶可分为受体激酶（跨膜蛋白，如RTK）和非受体激酶（胞内蛋白）。受体激酶直接接收细胞外信号，而非受体激酶则常作为下游效应器。非受体激酶根据其在特定信号通路中的位置，又可分为上游激酶、中游激酶和下游激酶。4按调控机制分类根据激活方式，蛋白激酶可分为第二信使依赖性激酶（如cAMP依赖的PKA、cGMP依赖的PKG、